Диссертация (1174337), страница 6
Текст из файла (страница 6)
et al.,2011). При остром ПСГН у детей были обнаружены повышенные уровни IL-8 вмоче и плазме крови, при этом обнаружена повышенная экспрессия генов IL-8 наклетках клубочков,коррелировавшая сэндокапиллярно-пролиферативнымпоражением почек (Besbas N. et al., 2004).IL-10 – один из самых значимыхрегуляторных цитокинов остроговоспалительного процесса. Он угнетает секрецию IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-23,TNFα, IFN-γ, а также колониестимулирующих факторовпутемторможенияэкспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости (MHC) II классана активированных моноцитах/макрофагах. Кроме того, IL-10 стимулируетпродукцию RAIL-1 и выступает как основной противовоспалительный цитокин.IL-10 способен ингибировать цитокинобразующую функцию как Th1-клеток(IL-2, IFNγ), так и Th2 (IL-4, IL-5) (Kwilasz A.J.
et al., 2015).Полученыразноречивые данные в экспериментах по изучению влиянияIL-10 намезангиальную пролиферацию. В частности, Chabdan S.J. и соавт. показали, чтоIL-10активируетпролиферативнуюактивностьмезангиальныхклеток(Chadban S.J. et al., 1998). Напротив, Kitching A.R. с соавторами (2002) сообщили,29что рекомбинантный мышиный IL-10 угнетает пролиферацию мезангиальныхклеток у крыс с экспериментально созданным МезПГН. Другая группа авторовтакжепродемонстрироваланефропротекторноедействиеIL-10вэкспериментальных исследованиях на мышиной модели ГН (Ostmann A.
et al.,2013).Важную роль в аутоиммунном повреждении тканей играет IL-17А(Garrett-Sinha L.A. et al., 2008).ОсновнымисточникомIL-17являетсяподкласс CD4+ T-хелперных клеток, известных как клетки Th17 (Korn T. et al.,2009). Известно, что экспрессирующие IL-17 клетки Th17 играют важную роль ввоспалительных процессах почек (Phoon R.K. et al., 2008; Steinmetz O.M. et al.,2011).IFN-γ – провоспалительный цитокин, оказывающий регулирующее влияниена активность клеточного звена адаптивного иммунного ответа.
Продуцируетсяклеткамикакврожденного,такиприобретенногоиммунногоответа:натуральными киллерами (NK), Т-клетками - натуральными киллерами (NKT),Th1- и CD8+-T-лимфоцитами (Rutishauser R.L. et al., 2010). IFN-γ повышаетфагоцитарный потенциал макрофагов и функциональную активность Т-клеток,увеличивает экспрессию антигенов MHC II на макрофагах, следовательно, иантигенпрезентирующую способность последних,а также обусловливаетдифференцировку Th0-клеток в Th1-клетки, индуцирует апоптоз Т-клеток. Нарядус этим IFN-γ стимулирует продукцию IL-1β, IL-6 и TNF (Murali-Krishna K. etal., 1998). Показано, что определенные низкие концентрации IFN-γвэксперименте способны ингибировать патогенное действие IgG3-криоглобулинови предотвращать отложение С3-компонента комплемента в капиллярах клубочков(Haas C.
et al., 1997). Противоположные результаты полученыэкспериментальныхзначимость IFN-γисследованиях,в развитиидемонстрирующихв другихпатогенетическуюдиффузного пролиферативного варианта ГН(Okamoto A. et al., 2012).Подытоживая литературные данные о роли цитокинов при ГН, следуетотметить, что среди интерлейкинов главным образом содействуют повреждению30клубочков IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IL-17A и IL-18. Данные цитокины стимулируютпролиферациюмезангиальныхиэндотелиальныхклеток,продукциюкислородных радикалов, коллагеназы, цитокинов, хемокинов, молекул адгезии ивнеклеточного матрикса и они могут ускорять клеточное повреждение/смерть.Другаягруппацитокинов–IL-4,IL-10,IL-11иIL-13оказываетпротивовоспалительное действие при гломерулопатиях (Ortega L.M., Fornoni A.2010).1.1.3.
Роль компонентов приобретенного иммунного ответа в развитиигломерулонефритовИзвестно о важной роли в развитии повреждения гломерул специфическихCD4+ -T клеток при пролиферативных формах ГН (Tipping P.G., Holdsworth S.R.,2006; Steinmetz O.M. et al., 2011). Дифференциация наивных CD4+-хелперныхклеток и направление развития адаптивного иммунного ответа – по клеточномуили гуморальному типу –зависитотпреобладающегоцитокиновогоокружения (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13, IL-17) и трансформирующегоростового фактора-β (TGF-β) (Tipping P.G., Holdsworth S.R., 2006). Выделениечетырех линий CD4+ -T клеток, в частности, эффекторных клеток (Teff) – Th1,Th2,Th17ирегуляторныхклеток(Treg),основаноэкспрессирующихся на их поверхности антигеновдифференциации – CD),наидентификации(кластерных маркеровлиниеспецифических факторов транскрипции (Foxp3,T-bet) и генов цитокинов (IFN-γ, IL-4, IL-10, IL-17) (Yang C.
et al., 2017).IL-12 «направляет» дифференцировку наивных Th0-клеток по путипревращения в Th1-клетки (CD4+, IFN-γ+), участвующие в развитии Т-клеточномакрофаг-опосредованных реакций по типу гиперчувствительности замедленноготипа (ГЧЗТ). Образованию Th17-клеток способствует присутствие цитокинов –IL-6, IL-17. Клетки данной субпопуляции Т-хелперов продуцируют IL-17A иIL-21, которые обеспечивают активацию резидентных макрофагов в клубочках ирекрутирование других клеток воспаления (моноциты, нейтрофилы, тромбоциты).31Наряду с этимTh17-клетки обладают способностью повреждатьпочечныеклубочки напрямую. В присутствии трансформирующего ростового фактора-β(ΤGF-β) из CD4+-клеток образуются Treg (CD4+CD25+FoxP3+), обладающиесдерживающим действием наиммунный ответ Teff и почечное повреждение(Hall B.M., 2015; Yang C.
et al., 2017).В условиях преобладания продукции IL-2, IL-4, IL-13 изTh0-клетокобразуются Th2-клетки (CD4+, IL-4+) и развиваются реакции по типугиперчувствительности немедленного типа (ГЧНТ) с участием IgE и эозинофилов(Couser W.G.,2012). Th2 стимулируют В-клетки и плазматические клетки кпродукции специфических антител, которые могут участвовать в образовании ИКи повреждении гломерул. Еще полвека назад в эксперименте на кроликах ссывороточнойболезньюбылоциркулирующих ИК, содержащихпоказано, чтоотложениев клубочкахантиген и IgG, оказывает повреждающеедействие на клубочки почек (Wilson C.B., Dixon F.J., 1974). В результате другогоисследования были получены доказательства того, что депозиты ИК активируютсистемукомплементапоклассическомупутисобразованиемсредипромежуточных компонентов комплемента хемотаксического фактора – С5а.Последнийповреждениепривлекаетклубочковциркулирующиеклеткивоспаления,вызывающие(Cochrane C.G., Koffler D., 1973).
Описанытривозможных механизма образования и отложения ИК в клубочках при развитииГН. Так, в клубочкахциркулирующие в кровимогут пассивно задерживаться и откладыватьсяИК, формирующиеся, как известно, в условияхнекоторого избытка антигенов. ИК могут образоваться in situ.
В образованиипервого типа ИК in situ участвуют поступающие в клубочки циркулирующиеантигены, к которымприсоединяются свободные антитела и образуютсякомплексы антиген-антитело.При втором типе формированияИК in situобразуются аутоантитела к неизмененным структурам клубочков. По мереувеличения концентрации ИК происходит утяжеление заболевания (Couser W.G.,2012).32Таким образом, как клеточный механизм адаптивного иммунного ответа,так и гуморальный его компонент играют важную роль в патогенезе ГН:клеточныймеханизмассоциированпреимущественносразвитиемпролиферативных ГН, а гуморальный – с непролиферативными.1.2.Современные достижения по изучению механизмов хронизациигломерулонефрита на примере постинфекционного гломерулонефритаПИГН является классическим представителем группы гломерулярныхповреждений,ихорошоизученыпатогенетическиемеханизмыданногозаболевания.
Однако вопросы, связанные с механизмами прогрессирования ПИГНи его трансформации в хроническое течение, до сих пор остаются открытыми.1.2.1.Современныеособенностиэтиологии,морфологии, клиники, патогенеза, диагностикиэпидемиологии,постинфекционногогломерулонефритаОстрый ПИГН позиционируют с ГН, характеризующимся двустороннимнегнойнымвоспалениемпреимущественнымпочекпоражениемиммуннойприроды,гломерулярногопротекающимаппарата(такжесмогутвовлекаться и другие почечные структуры), развитие которого обусловленоинфекциями различной природы – бактериальной, вирусной, паразитарной,грибковой (Kanjanabuch T. et al., 2009; Nasr S.H. et al., 2013).Наиболее частым морфологическим вариантом острого ПИГН являетсядиффузный эндокапиллярный пролиферативный (экссудативный) ГН (Nasr S.H. etal., 2008), который подробно описан выше (см.
1.1. Гломерулонефриты: понятие огломерулонефритах, общие вопросы этиологии, иммунопатоморфогенеза иклассификации).другиеОднако в последние годы ПИГН нередко реализуется черезморфологическиеформыгломерулярногоповреждения–экстракапиллярный ГН с полулуниями, МезПГН (Solak Y. et al., 2013; Chen X. et33al., 2015; Wang D. et al., 2017). В настоящее время диффузный пролиферативныйГН остается преобладающей морфологической формой ПИГН (Nayer A. et al.,2016).Основным проявлением острого ПИГН является острый нефритическийсиндром (Montseny J.J. et al., 1995).
Его характерными симптомами являютсяизменение мочевого осадка по типу макро-, микрогематурии; протеинурия (Luo C.et al., 2011; Nasr S.H. et al., 2011) с отеками (Srisawat N. et al., 2006), артериальнаягипертензия (Moroni G. et al., 2002) и нарушение выделительной функции почек(олигурия и гиперазотемия). Несмотря на то, что поражение почек может бытьсвязано с различными микроорганизмами, прототипом заболевания являетсяострый постстрептококковый ГН (ПСГН).В современных условиях ПИГН встречается в основном среди детей,живущих встранах с низким уровнем социально-экономического развития.В последние десятилетия ПИГН распространяется и среди взрослых жителейевропейских и северо-американских стран. Как правило,острый ПИГНначинается спустя 1-3 недели после перенесенной инфекции, вызваннойβ-гемолитическимстрептококком (Str.
haemolyticus-β) группы А.ОстрымПИГН чаще страдают дети школьного возраста и молодые лица мужского пола.Причем чаще болеют ПИГН жители зон, для которых характеренхолодныйвлажный климат. Заболевание довольно распространено в развивающихся странах(Kanjanabuch, T. et al., 2009).В последние годы появляются данные об увеличении заболеваемостиострого ПИГН у взрослых, основными провоцирующими факторами которыхвыступают алкоголизм и сахарный диабет (Kanjanabuch T.
et al.,2009).Увзрослых ПИГН чаще обусловлен инфекцией стафилококкового происхождения(инфекции рото-, носоглотки, урогенитального тракта, пневмония, остеомиелит,пиодермия и др.) (Kanjanabuch T. et al., 2009; Nasr S.H. et al., 2013). Большинствослучаев постстафилококковых ГН ассоциированы с инфекцией, вызваннойStaphylococcus (S.) aureus,чащеметициллинрезистентнымиштаммами.Постстафилококковый ГН встречается преимущественно у лиц старше 60 лет с34ослабленной иммунореактивностью на фонехронических очагов инфекции,сахарного диабета, алкоголизма, применения цитостатиков и др.Cредняядлительность периода от момента инфицирования до повреждения почексоставляет 4 недели.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
