Диссертация (1174337), страница 5
Текст из файла (страница 5)
C4b2a является конвертазой C3.Маннозо-связывающийбактерий,запускаетлектин,лектиновыйсвязываяпутьполисахаридпатогенныхактивациикомплемента(ЛП)(C4→C2→C4b2a→C3).При альтернативном пути (АП) активация ключевого компонента С3 можетпроизойти спонтанно путем гидролиза С3 до С3b или с помощью поврежденныхклеток,бактериальных липополисахаридов, IgA. При расщеплении С3-конвертазой компонента С3 образуются С3а и С3b.С3b, присоединяясь кконвертазе С3, активирует С5, распадающийся на С5а и С5b.
Последнийприсоединяет последующие компоненты комплемента –С6, С7, С8 и С9, иобразуется мембраноатакующий комплекс C5b-C9.СК является одним из важных факторов иммунобиологического надзора,участвуя в выведении патогенов, клеточного дебриса и ИК. Однако расстройствав регуляции СК могут явиться одним из звеньев развития ХБП (Berger S.P.,Daha M.R., 2007; Bomback A.S. et al., 2016).
Так, компонент C5a, обладающийсвойствами хемоаттрактанта,кровиспособствует экстравазациициркулирующих вклеток воспаления (преимущественно нейтрофилов и моноцитов) инакоплению их в очаге отложения антигена или ИК. В свою очередь,активированныеклеткивоспалениявысвобождаютпровоспалительныемедиаторы, оказывающие повреждающее действие на клубочки. ЭффекторноезвеноСК–C5b-C9(мембраноатакующийкомплекс)завершаетиммунокомплексную реакцию in situ лизисом гломерулярных клеток за счетобразования пор в клеточных мембранах. Кроме того, C5b-9 активируетрезидентные клетки клубочков к продукции провоспалительных цитокинов,24также участвующих в повреждении клубочков.
Полученные в последнее времяданные свидетельствуют о том, что C5a способен стимулировать продукциюмезангиальными клетками клубочков провоспалительных цитокинов путемактивации сигнальных путей митоген-активированной протеинкиназы (MAPK) –p38 MAPK, ERK1/2 и JNK. В частности, активация p38 MAPK стимулируетпродукциюIL-6, в то время какусилению продукции TNF-αактивация ERK1/2 иJNK способствует(Ji M. et al., 2016). Показано, что волчаночныйнефрит связан с субэндотелиальным отложением ИК, которые активируют СК ипривлекают клетки воспаления – нейтрофилы, вызывающие повреждениеклубочков.
Ингибирование белков комплемента (C3, C5) уменьшает проявленияальбуминурии и повреждение клубочков (уменьшается образование полулуний),что подтверждалось в экспериментальных моделях мышиных волчаночныхнефритов (Wang Y. et al., 1996; Atkinson C. et al., 2008). Напротив, ранниекомпоненты комплемента важны для содействия очистке ИК и, следовательно,могут защитить почки от заболеваний, обусловленных ИК.
Действительно, людис генетически обусловленными дефицитами C1q или C4 имеют больший рискразвития волчаночного нефрита (Walport M.J., 2002).Приведены убедительные данные об участии СК в повреждении клубочковпри IgA-нефропатии (Maillard N. et al., 2015). Присутствие в очаге воспаления C3приотсутствии C1q позволяет предположить, что активация системыкомплемента осуществляется по ЛП и/или АП (Hisano S. et al., 2001; Espinosa M. etal., 2014; Maillard N. et al., 2015).Из трех известных путей активации комплемента АП играет решающуюроль в защите хозяина, усиливая активацию СК. Ключевой молекулой CКявляется C3, находящийся благодаря АП в состоянии постоянной активности.Приобретенные и генетические аномалии СК способны нарушить баланс междуактивирующими и ингибирующими факторами СК и вызвать неконтролируемуюактивацию СК, развитие воспалительной реакции и последующее повреждениеклеток.
В последнее время получены новые данные, свидетельствующие о том,что нарушения в AП могут быть ответственны заразвитие целого ряда25гломерулопатий, включая ГН, опосредованный ИК; ГН, ассоциированный сантинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) и мембраннуюнефропатию (Łukawska E. et al., 2018).С учетом убедительных доказательств участия компонентов СК вгломерулярном повреждении при ГН разрабатываются способы таргетнойтерапии, направленной на различные компоненты СК, при лечении заболеванийпочек. Так,получен рекомбинантный препарат экулизумаб (моноклональноеантитело против C5-компонента комплемента), способный подавлять активностьмембраноатакующего комплекса и оказывать антипротеинурическое действие убольных с быстро прогрессирующей IgA-нефропатией (Rosenblad T. et al., 2014;Ring T.
et al., 2015). Получены предварительные данные о гипопротеинурическомдействии при IgA-нефропатии моноклонального антитела OMS721, нацеленногонаманнансвязывающуюлектин-ассоциированнуюсериновуюпротеазу-2(MASP-2), эффекторный фермент ЛП активации комплемента (Yeo S.C et al.,2018).1.1.2. Роль цитокинов в развитии гломерулонефритовРаспознавание PAMP или DAMP с помощью TLR, экспрессированных наклетках врожденного иммунитета, запускает внутриклеточный активирующийсигнал, приводящий к инициации транскрипционного фактора –(Anders H.J., 2016). Последний обусловливаетпервичныхпровоспалительныхпровоспалительных цитокиновцитокиновNF-κβэкспрессию генов хемокинов,(IL-1,TNFα),вторичных(IL-6, IL-8, интерферонов – IFN I типа).Цитокины – гормоноподобными пептиды, имеющие молекулярную массу от 8 до90 кДа, продуцируемые различными типами клеток, в первую очередь клеткамииммуннойсистемы.Известно,чтоцитокиныопосредуютклеточныеиммунные/воспалительные реакции и играют ключевую роль в иммуноопосредованномгломерулярномповреждении.Образующиесяпровоспалительные цитокины вызывают развитие местного воспаления, а также26острофазового ответа на системном уровне, направленных на уничтожение иэлиминацию патогенных факторов.
В данные процессы включаются различныеклетки,поддерживающиеирегулирующиевоспалительныйпроцесс:моноциты/макрофаги, все популяции гранулоцитов, дендритные клетки, NKклетки, эпителиальные клетки, эндотелиальные, фибробласты, лимфоциты и др.(Liu Q., Ding J.L., 2016).Одним из первых вырабатывается провоспалительный цитокин IL-1β –основноймедиатор воспалительной реакции и острофазового ответа насистемном уровне (Ito Y. et al., 2015). Клетками-продуцентами IL-1β в почкахявляютсявнутрипочечные макрофаги, мезангиальные клетки и подоциты,экспрессирующие все необходимые компоненты инфламмасомы NLRP3-ASC(внутриклеточная платформа, обеспечивающая превращение предшественниковIL-1 в активную форму) (Shahzad K.
et al., 2015; Anders H.J., 2016). Показано, чтоIL-1β, продуцируемыйлейкоцитами, связывается с рецепторомпочечныхспособствуетклеткахирекрутированиюклетокIL-1R навоспаления(макрофагов, нейтрофилов) и формированию полулуний в клубочках, в то времякак другой представитель семейства IL-1 – IL-1α – обусловливает развитиеповреждения почек гуморального типа и фиброза почек.Другимпредставителем«первичных»провоспалительныхцитокиновявляется TNFα, который, как и IL-1, продуцируется преимущественно клеткамимоноцитарно-макрофагальнойсистемы.Установленапродукцияданногоцитокина мезангиальными клетками клубочков при экспериментально созданномГН (Шилов Е.М., 1995; Ji M.
et al., 2016). Высокие уровни продукции TNFαописаны у детей с нефротическим синдромом, связанным с различными формамиГН – ФСГС, диффузным пролиферативным ГН, МезПГН, МПГН. При этомобнаружена положительная корреляция уровня TNFαмезангиальной пролиферацией и гломерулосклерозомс протеинурией,(Bakr A. et al.,2003).Получены данные, свидетельствующие о том, что высокие концентрации TNFα,ассоциированные с определенным аллелем гена данного цитокина (в частности,с гомозиготнымгенотипом А/А),могут предрасполагать кразвитию27хронического ГН и терминальной почечной недостаточности (Prakash S. et al.,2016).Рецепторный антагонист IL-1 – RAIL-1 способен блокировать эффектысемействаIL-1 –преимущественнокак IL-1α, так и IL-1β. Данный цитокинпродуцируетсянейтрофилами и клетками моноцитарно-макрофагальнойсистемы.
В экспериментах на мышах показано, что RAIL-1 ограничиваетповреждение почек и миграцию нейтрофилов (Furuichi K. et al., 2006). Вслед заинициацией продукции IL-1β, имеющего специфические рецепторы на многихклетках организма человека, происходит активация почти всех видов клеток,участвующих в воспалительном процессе – эндотелиальных клеток, резидентныхмакрофагов почек, практически всех популяций лейкоцитарных клеток крови.При этом IL-1β инициируетпродукцию других цитокинов – позднихпровоспалительных, к разряду которых относятся IL-2,(De Groote D. et al.,активность1992).регуляторныхIL-6 иIFN-γВслед за этим индуцируется пролиферативнаяТ-лимфоцитов(Treg)противовоспалительных цитокинов (IL-10, IL-4, IL-13),ипродукцияс которыми связаныпроцессы репарации, завершения воспаления и возврата иммунной системы кобычному гомеостатическому состоянию (Caramalho I.
et al., 2003).Продукция таких цитокинов, как IL-2, IL-4, IL-13, IFN-γ,связана склетками адаптивного иммунитета. Так, IL-4 и IL-13, продуцируются клеткамиTh2/гуморального компонента адаптивного иммунного ответа. Van Den Berg J.G.и соавт.
в исследованиях in vitro продемонстрировали способность IL-4 и IL-13оказыватьрецепторамиповреждающее действие на подоциты путем связывания сIL-4R2. Полученный результат позволил авторам предположить,что данные цитокиныиграют важную роль в патогенезе специфическихизменений в структуре подоцитов и клубочковой проницаемости у пациентов сидиопатическим нефротическим синдромом (Van Den Berg J.G., Weening J.J.,2004).IL-2 – цитокин, синтезирующийся хелперными клетками – Th0, Th1,оказываетиммунорегуляторноедействиенаТ-систему,контролируя28функциональную (пролиферативную) активность Т-лимфоцитов,модулируябаланс клеток хелперных субпопуляций Th1/Th2 (Ehlers S., Smith K.A., 1991).Описано повышение уровня IL-2 в сыворотке крови у больных нефротическимвариантом ГН (Jordan S.C.
et al., 1990). В исследованиях с использованиемэкспериментально созданной модели ФСГС, напротив, получены результаты,демонстрирующие нефропротекторное действие IL-2 (Polhill T. et al., 2012).IL-8синтезируетсяэндотелиальнымимакрофагами,клетками.IL-8лимфоцитами,стимулируетгранулоцитов через рецептор CXCR1 / IL8RA.эпителиальнымиактивациюиихемотаксисПри повреждении клубочковактивированные мезангиальные клетки синтезируют IL-8, который можетнейтрализоваться специфическими антителами, в результате уменьшаетсявыраженностьвоспалительногопроцессаприиммунокомплексномПодоциты клубочков синтезируют невысокие уровни IL-8ГН.при отсутствиипатологии, но при НПМИ продукция IL-8 резко возрастает (El-Shehaby A.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
