Диссертация (1174337), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Первыми на микробныепатогены реагируют клетки врожденного иммунитета – АПК (макрофаги, ДК),экспрессирующие на своей поверхности TLR.TLR представляют собой группу трансмембранных и внутриклеточныхбелков, служащих рецепторами распознавания PAMP бактерий и вирусов(Akira S., Takeda K., 2004). В роли PAMP выступаютлипополисахаридныеструктуры мембран грамотрицательных бактерий, липопротеины, липотейхоевыекислоты грамположительных бактерий, вирусные нуклеиновые кислоты и др.(Chandler C.E., Ernst R.K., 2017).У млекопитающих описано 13 типов TLR (рис. 1). TLR1, TLR2 и TLR6специализируются на распознаваниилипопротеинов и пептидогликанов,присутствующих на вирусах и грамположительных бактериях. TLR4 реагируютпреимущественно на полисахариды грамотрицательных бактерий.Внеклеточные рецепторы – TLR-2 and TLR-4 распознают внешниепатогены,компонентыбактериальныхэндогенного происхождения –мембраниклеточныеDAMP (от англ.
«danger-associated molecularpatterns»), образующиеся в результате повреждения тканейпротеинами,мочевойпаттерныи представленныекислотой, АТФ, протеинами теплового шока и др.(Anders H.J., Schaefer L., 2014; Álvarez K., Vasquez G., 2017). TLR3, TLR7, TLR8и TLR9 распознают нуклеиновые кислоты, локализованные на внутриклеточныхэндосомах (Yamamoto M. et al., 2003). При этом TLR3 распознает двуспиральнуюРНК вирусов, TLR7 и TLR8 – одноцепочечную вирусную РНК. Лигандом TLR9служат деметилированные динуклеотидные фрагменты ДНК вирусов и бактерий,а также эндогенные гипометилированные нуклеотидные участки ДНК в составеИК(Yang R.B. et al., 1998; Hemmi H.
et al., 2000; Ozinsky A. et al., 2000;Wagner H. et al., 2000; Takeuchi O. et al., 2001; Heil F. et al., 2004; Latz E. et al.,2004; Furrie E. et al., 2005; Lech M., Anders H.J., 2013; Lorenz G., Anders H.J., 2015;Nguye M.T., Götz F., 2016).19Рис. 1. Сигнальные пути TLR (адаптирован с изменениями из рисункаDevarapu S.K, Anders H.J., 2018).Изображены лиганды Toll-подобных рецепторов, их сигнальные адаптеры инижестоящие медиаторы. LPS: липополисахарид; HSP: белок теплового шока;IRAK: киназа, связанная с рецептором IL-1.Активация всех рассмотренных вышеTLR индуцирует врожденный иприобретенный противомикробный иммунный ответ, обеспечивая осуществлениев организме противоинфекционной защиты (Janeway C.A.Jr., Medzhitov R., 2002;Krieg A.M., 2002; Iwasaki A.,вовлеченностьэтихMedzhitov R., 2004).
В то же время, показанарецептороввразвитиеиммуновоспалительныхиаутоиммунных заболеваний человека, в том числе – ГН. (Weidenbusch M. et al.2017). К примеру, микробная CpG-ДНК (содержащая демитилированныединуклеотиды и встречающаяся преимущественно в геноме бактерий и вирусов),оказывая митогенное действие на В-лимфоциты и одновременно индуцируя Th1клеточный иммунный ответ через активацию TLR9 (Krieg A.M. et al., 1995),обеспечивает противомикробную защиту организма (Krug A.
et al., 2004). В то жевремя, CpG-ДНК может выступать в роли триггерного фактора в развитии ГН,20опосредованногоИК.Приинтраперитонеальномвведениимышамсэкспериментально созданным ГН бактериальных ДНК или искусственносинтезированных CpG-ДНК впоследствии обнаруживались на TLR9-позитивныхвнутрипочечных макрофагах и ДК. Дальнейшее введение мышам обоих этихтипов ДНК ухудшало течение ГН, вызывало продукцию различных хемокинов ицитокинов, дополнительную мобилизацию клеток воспаления, продукцию IgG2aи отложения ИК в клубочках (Anders H.J. et al., 2003; Anders H.J. et al., 2004).В другой работе показано, что введенные лабораторным мышам вирусныедвуспиральныеРНК фиксировались на TLR3-позитивных гломерулярныхмезангиальных клетках, а продолжение курса инъекций РНК вызывало развитиеГН с образованием полулуний(Patole P.S.et al., 2005). Стимуляция TLR7вирусными РНК также усиливала проявления ГН в эксперименте, однако вотличие от TLR3, рецепторы TLR7 выявлялись лишь на макрофагах и ДК, но немезанигиальных клетках почечных клубочков (Pawar R.D.
et al., 2006). Другиеавторы получили данные, свидетельствующие об экспрессии TLR2 при ГН намезангиальных клетках (Lichtnekert J. et al., 2009). Например, сообщается овыраженной экспрессии впочечной ткани TLR4 у крыс с экспериментальносозданной моделью IgA-нефропатии.При этом улучшение биохимическихпараметров, уменьшение тубулоинтерстициального фиброза сопровождалосьснижением экспрессии TLR4 (Chen X. et al., 2015). Исследования Kimura J. исоавторов (2014) свидетельствуют о связи повреждения подоцитов клубочковогофильтра у мышей с аутоиммунным ГН с гиперэкспрессией TLR8. На основанииприведенных данных можно полагать, что мезангиальные клетки способнывыступать в роли распознающих патоген клеток и экспрессировать TLR.
Группаавторов считает, чтосуществует определенная избирательность экспрессииразличных разновидностей TLR на макрофагах и мезангиальных клетках:внутрипочечныемакрофагиэкспрессируютвсеиздевятирецепторовTLR1- TLR9, в то время как мезангиальные клетки могут экспрессировать лишьTLR1- TLR 4 и TLR6 (Patole P.S. et al., 2006; Devarapu S.K., Anders H.J., 2018).К настоящему времени происходит накопление данных ороли гломерулярных21мезангиальных клеток в процессах распознавания патогенов, и мало еще известнооб участии их в иммунных реакциях в нормальных физиологических ипатологических условиях, в частности при ГН. Намного лучше известно обучастии макрофагов в иммунобиологическом надзоре в организме человека ииммунопатологических процессах (Viehmann S.F. et al., 2018).
Макрофаги могутактивироваться через возбуждение TLR, также ИК, связанными с комплементомили клетками адаптивной иммунной системы (Т-лимфоцитами и их цитокинами –IFN-γ, TNF, IL-2) (Ferrario F. et al., 1985; Arango Duque G., Descoteaux A., 2014).При заболеваниях почек активация макрофагов часто происходит вторично, вответ на активацию комплемента или на активацию эффекторных Т-клеток,активированных антигенами. (Duffield J.S., 2010). Тем не менее, как острые, так ихронические заболевания почек, включая ГН, связаны с увеличением числамакрофагов в почках (Sean E.K., Cockwell P., 2005).Классическиактивированныемакрофагивыделяютвоспалительныецитокины, способствуют окислительному стрессу и развитию почечного фиброза(Ricardo S.D. et al., 2008).Истощение макрофаговили ингибированиемоноцитарного хемоаттрактантного белка (MCP-1) (Tang W.W. et al., 1996)уменьшает число почечных макрофагови защищает почку от повреждения(Holdsworth S.R., 1981).
Воспалительный процесс в клубочках коррелировал снакоплением мигрирующих в почки макрофаговпродукции провоспалительных цитокинов –и повышенным уровнемIL-6 и IL-β циркулирующими вкрови мононуклеарными клетками (Batal I. et al., 2014).БлизкипосвоимбиологическимэффектамкмакрофагамДК.В экспериментах на мышах с ГН показано, что роль дендритных клеток ввоспалении почек является неоднозначной. Так, различное влияние оказывают напроцессы воспаления ДК, функционирующие в медуллярном и корковом слоепочек. Показано, что ДК с фенотипом CDCDb + cDC играют провоспалительнуюроль, а CD103 + cDC – регуляторную роль (Kitching A.R., 2014; Brähler S. et al.,2017).22Роль NK-клеток в гломерулярном поврежденииДругая популяция клеток врожденного иммунного ответа – NK-клетки –участвуют в различных аутоиммунных заболеваниях, таких как сахарный диабеттипа 1, ревматоидный артрит, системная красная волчанка (Mills J.
A., 1994;Pisetsky D. S., Rönnblom L., 2009).Приведены доказательства важной роли NK-клеток (CD16+CD56+) вразвитии уремии: введение данных клеток, полученных из периферической кровибольных IgA-нефропатией (наиболее распространенной формы ГН), интактнымлабораторным крысам вызывало у последних гематурию. Кроме того инъекцияIL-12, активатора NK-клеток, мышам также приводила к возникновению уремии.Исследованиеin vitro показало, что NK-клетки проявляют цитотоксическуюактивность в отношении гломерулярных эндотелиальных клеток в зависимости отдозы (Iwatani H. et al., 2015).Приволчаночном ГНобнаруживалинакопленияNK-клетоквинтерстициальных инфильтратах почек, коррелирующие с тяжестью пораженийклубочков (Balow J. E., 1991; Sekine H.
et al., 2004). Другие авторы выявиликоррелировавшее с тяжестью гломерулярного повреждения накопление NKклеток, повышение продукции цитокинов – IL-12 и IFN-γ в почечных клубочках улабораторных животных с волчаночным нефритом (Spada R. et al., 2015). Однаконельзя упускать из виду ранее полученные данные о том, что NK-клеткиспособны разрушать аутореактивные Т-клетки, которые участвуют в патогенезеаутоиммунных заболеваний.
Регулируя адаптивный иммунный ответ, NK-клеткимогутфактическипредотвращатьразвитиехроническихаутоиммунныхзаболеваний почек (Smeltz R.B. et al., 1999).Система комплемента (СК) и гломерулярное повреждениеСКявляетсянаиболееврожденного иммунного ответа,ранореагирующимнаантигенфакторомсостоит из белков сыворотки (компонентовкомплемента) и организован в одной системе с белками клеточной поверхности.Компоненты СК активируются и функционируют по механизму цепной реакции.23Результатом их взаимодействия является производство мембраноатакующегокомплекса (компоненты комплемента – С5b, С6, С7, С8, С9), который разрушает иудаляет патогены. Существуют три основных пути активации комплемента –классический, альтернативный и лектиновый.Комплемент-фиксирующие антитела (IgG1, IgG3, IgM) в составе ИКинициируют классический путь активации комплемента (C1q → C4→ C2 →C4b2a→C3).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
