Диссертация (1174323), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Некоторые исследователи пришли к выводу, что роль окислителейможет отличаться на разных этапах репродуктивного цикла и развитияэмбриона [12,53,180].Пристальное внимание научного сообщества привлекает потенциальнаясфера применения различных экзогенных антиоксидантов [12,73,196] с цельюположительного влияния на репрудоктологические исходы, в т.ч. у женщин снизким овариальным резервом, однако доказательная база в этой областиявляется недостаточной. Так, в кокрановском систематическом обзоре с метаанализом (28 клинических исследований, 3548 женщин) было отмечено, что28применение пероральных антиоксидантов не сопровождалось статистическидостоверным увеличением частоты достижения беременности (ОШ = 1,3, 95%ДИ = 0,92-1,85, p = 0,14, I2 = 55%) и частоты рождения живого ребенка (ОШ =1,25, 95% ДИ = 0,19-8,26, p = 0,82, I2 = 75%) (M.G.
Showell и др. 2014). Научныйпоиск в этом направлении должен быть продолжен. Кроме того, возможнодобавление антиоксидантов в культуральную среду с целью протекциивыделенных гамет и эмбрионов [156, 188].Влияние низкого овариального резерва на течение беременности иакушерские исходы является неоднозначным. Так, в ретроспективномисследовании по типу «случай-контроль» за авторством Woldringh et al.
былоустановлено, что сниженный овариальный резерв является независимыммаркером развития преэклампсии в течение беременности, достигнутой спомощью ЭКО/ИКСИ [194]. В когортном исследовании с участием 141пациенток было обнаружено, что у женщин с привычным невынашиваниембеременности значительно снижен уровень АМГ (2,9 ± 1,7 нг/мл против 3,6 ±1,7 нг/мл в группе контроля), при этом концентрация АМГ < 1 нг/мл былазафиксирована в 19,7% и 5,7% случаях, соответственно. По мнению авторов,полученные результаты свидетельствуют о том, что сниженный овариальныйрезерв является одним из факторов развития привычного невынашивания [60].Pils et al. изучали биохимические маркеры, характерные для женщин сидиопатическимпривычнымневынашиваниембеременности.Ученыеобнаружили, что у пациенток с данной патологией уровень АМГ обладаетвысокой прогностической ценностью (пороговое значение < 1,9 нг/мл,чувствительность 72,7%, специфичность 52,6%), что свидетельствует осуществовании связи между низким овариальным резервом и рискомидиопатического привычного невынашивания [60,165]С другой стороны, не во всех клинических исследованиях былозафиксировано негативное влияние низкого овариального резерва на течение иисходы беременности.
В ходе проспективного исследования, которое былопроведено в Нидерландандах, при сравнении двух когорт женщин (с29привычным невынашиванием беременности, n = 72, и c нормальнопротекавшей беременностью, n = 233) с применением однофакторного илогистического регрессионного анализа не было обнаружено какой-либо связимежду состоянием овариального резерва и риском невынашивания [105,106].Bishop et al.
провели многоцентровое ретроспективное когортное исследованиес целью выявления связи между низким овариальным резервом и исходамибеременности, достигнутой с помощью ЭКО. Состояние овариального резерваоценивалось по количеству антральных фолликулов и концентрации ФСГ.Всего было проанализировано 9489 циклов (8214 пациентов). В итоге авторы необнаружили какой-либо взаимосвязи между овариальным резервом и рискомспонтанного прерывания беременности ни в одной возрастной группе. Крометого, при оценке частоты анеуплодии в абортусах предрасполагающее влияниенизкого овариального резерва также зафиксировано не было [65].Такимобразом,неоднозначностьимеющихсянаучныхданныхсвидетельствует о необходимости продолжения изучения данного вопроса входе клинических исследований.1.4.Сравнительнаяхарактеристикасовременныхметодовлеченияпациенток со сниженным овариальным резервомУчитывая ограниченную длительность репродуктивного периода упациенток со сниженным овариальным резервом и объективные сложности вреализации своего репродуктивного потенциала с собственными яйцеклеткамидостижениебеременности,котораядолжназавершитсяблагополучнымакушерским исходом, является сложной задачей [128,189].
Подавляющеебольшинство существующих методик подразумевают применение различныхпротоколов овариальной стимуляции, которая выполняется с целью получениямаксимального количества ооцитов и главное, эмбрионов высокого качества.В практике врача-репродуктолога используются различные вариантыгонадотропинов. Среди наиболее распространенных препаратов следуетотметитьчеловеческийменопаузальныйгонадотропин(менотропин),человеческий ФСГ (урофоллитропин), рекомбинантный ФСГ, в том числе30длительного действия (корифоллитропин альфа), человеческий хорионическийгонадотропин (ХГЧ) и некоторые другие [28,38,86,144]. Стимуляция сиспользованием малых доз ФСГ (100-150 МЕ/сутки) является одним изнаиболее широко применяемых протоколов. Добавление ЛГ в течение раннейфолликулярной фазы может оказывать благоприятный эффект на ооциты и, какследствие, качество эмбрионов. Вместе с тем, доказательная база относительноцелесообразности добавления рекомбинантного ЛГ к ФСГ является весьманеоднозначной [22,31,71,81,130,131,132,147]Изучалась целесообразность индивидуального подхода к дозированиюФСГ.
Van Tilborg et al. в ходе серии рандомизированных когортныхисследований с участием 1515 женщин обнаружили, что частота рожденияживого ребенка составила 56,3% в группе с индивидуальным подходом и 58,2%в группе стандартной программой (разница рисков -0,019, 95% ДИ =(-0,06)–(-0,02), p = 0,39), что свидетельствует об отсутствии статистическидостоверных межгрупповых различий.
При этом индивидуализированныйподход оказался значительно более дорогостоящим. Таким образом, был сделанвывод о нецелесообразности индивидуализированного подхода к дозированиюФСГ перед ЭКО/ИКСИ [186].Агонисты ГнРГ широко применяются в рамках ЭКО у пациентов снизким овариальным резервом с целью предотвращения всплеска эндогенногоЛГ. При этом длинный протокол с применением аГнРГ ассоциируется сповышением продолжительности стимуляции и суммарной дозы используемыхгонадотропинов. Тем не менее, несомненным преимуществом агонистовявляется дополнительный рекрутинг фолликулов.
В этой связи возможноприменение короткого протокола, при котором агонист назначается в течениеранней фолликулярной фазы до введения гонадотропинов; подобный подходшироко применяется клиницистами при работе с пациентами со сниженнымовариальным резервом. Некоторы специалисты предпочитают ультракороткиепротоколы с целью минимизации гипофизарной супрессии, однако данныйподход не ассоцируется с улучшением клинических исходов [190].31Протоколы ЭКО с применением антагонистов ГнРГ начали активноприменяться в лечении пациентов с низким овариальным резервом в течениепоследнего десятилетия.
Эти препараты позволяют добиться эффективногопредотвращенияпреждевременноговсплекскаЛГбезсопутствующегоувеличения длительности лечения. В двух мета-анализах не были обнаруженыкакие-либо различия между протоколами с применением антагонистов иагонистов с точки зрения частоты достижения беременности [104,169].ЭКО в естественном цикле применяется в качестве альтернативной схемыпо отношению к высокодозным режимам при низком овариальном резерве сцелью снижения гонадотропиновой нагрузки, что потенциально можетсопровождатьсяповышениемкачестваооцитов,атакжеснижениемсопутствующих финансовых затрат по сравнеению с высокодозных режимами .Принимая во внимание преимущества ЭКО в естественном цикле, следуетиметь в виду, что частота прерывания цикла при использовании данногопротокола достигает 50%, а вероятность успешных родов у пациенток с низкимовариальным резервом различных возрастных групп, по данным ряда авторов,является крайне низкой – 6,8-7,9% [166].
В крупном ретроспективномкогортном исследовании (947 циклов, 320 пациентов) было установлено, чтоединственным достоверным прогностическим фактором при проведении ЭКО вестественном цикле является возраст (ОШ = 0,93, 95% ДИ = 0,88-0,98), внезависимости от овариального резерва [100].Модифицированный вариант ЭКО в естественном цикле с добавлениемантагонистов ГнРГ и малых доз ФСГ, а также минимальная стимуляция сприменением перорального летрозола или кломифенцитрата в сочетании смалымидозамигонадотропиновявляютсяпримерамидругихсхем,альтернативных по отношении к высокодозным протоколам у женщин с низкимовариальным резервом [128]. Применение протокола с кломифенцитратомзакономерно сопровождается снижением количества зрелых ооцитов и, какследствие, меньшими шансами получения жизнеспособных замороженныхэмбрионов.
Вместе с тем, частота достижения беременности и успешной32имплантации, по данным клинических исследований, являются, по-видимому,сопоставимыми в сравнении с агонист-содержащими протоколами [119,181].Летрозолтакжестимуляцииявляетсяприэффективнымпрепаратомкломифен-резистентентности.дляовариальнойПреимуществалетрозолазаключаются в следующим: 1) препарат поддерживает адекватную толшинуэндометрия (поскольку не приводит к деплеции эстрогеновых рецепторов ворганизме), 2) препарат не нарушает механизм отрицательной обратной связи вгипоталамо-гипофизарно-яичниковойоси,чтоприводиткмонофолликулярному росту и снижению риска многоплодной берменности[132].Такжепередкомбинированныхпроведениеморальныхэтинилэстрадиоласцельюстимуляциипрактикуетсяконтрацептивов,улучшениюназначениепрогестеронафолликулярнойилисинхронизации,предотвращения преждевременной овуляции, а также для планированияциклов.
Однако с позиций доказательной медицины целесообразность такогоподхода неочевидна: в клинических исследованиях было показано, чтопредварительное назначение КОК не повышает вероятность успешнойимплантации и частоту достижения беременности [111, 128].Назначение гормона роста является одним из вариантов адьювантнойтерапии, который применяется в комбинации с контролируемой овариальнойстимуляцией с целью повышения выхода ооцитов и частоты достижениябеременности у пациентов с низким овариальным резервом, однако данныйподходтакженеобладаетубедительнойдоказательнойбазой.Всистематическом обзоре с мета-анализом за авторством Jeve et al.
(семьклинических исследований, n = 251) было установлено, что назначение гормонаростаженщинампередстимуляциейяичниковассоциировалосьсостатистически достоверным улучшением исходов с точки зрения частотыдостижения беременности (ОШ = 2,13; 95% ДИ = 1,06-4,28) и ееблагополучного исхода (ОШ = 2,96; 95% ДИ = 1,17-7,52).
Однако авторыподчеркнули малую численность выборки в каждом отдельном исследовании,33что делает невозможным широкую экстраполяцию результатов мета-анализа[125]. Так же назначение гормона роста в циклах стимуляции сопряжено созначительным увеличением экономических затрат на цикл ЭКО в связи с чемиспользование данного препарата ставит под сомнение целесообразностьиспользования данной терапии.Перспективным и многообещающим подходом к решению проблемысниженного овариального резерва является «эстрогеновый прайминг» —назначениеэстрогеноввлютеиновуюфазуцикла,предшествующегостимуляции, с целью уменьшения уровня ФСГ. Fanchin et al.
[87] впервыеуспешно применили данную методику в 2003-м году: ученые установали, чтоэстрогеновый прайминг позволяет добиться статистического достоверногоснижения концентрации ФСГ, а также среднего диаметра фолликулов исреднего объема яичников, что в итоге приводит к формированию болеегомогенного пула антральных фолликулов и более четкой синхронизацииответа на стимуляцию. Chang и соавт. провели мета-анализ семи клиническихисследований, в ходе которых изучалась эффективность эстрогеновогопрайминга. Суммарная выборочная совокупность состояла из 450 циклов сэстрогенным праймингом и 606 контрольных. Ученые пришли к выводу, чтоосуществление эстрогенного прайминга увеличивает длительность стимуляции,повышает общее количество полученных ооцитов и количество зрелыхооцитов, а также ассоциируется со снижением частоты прерванных циклов.Авторытакжезафиксировализакономерность,свидетельствующуюоповышении частоты наступления беременности в результате примененияэстрагеновогопрайминга,однакопорогстатистическойдостоверностипреодолен не был (ОШ = 1,22, 95% ДИ = 0,89-1,68) [71].Другой систематический обзор с мета-анализом был опубликованReynolds et al.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
