Диссертация (1174316), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Все они относятся к факторамтранскрипции – их активация регулирует дифференцировку и пролиферациюклеток за счет стимуляции (преимущественно) или подавления экспрессиисоответствующих генов. Таким образом, по механизму своего действияретиноиды можно отнести к гормонам [52].Действие ретиноидных соединений является примером модуляции действияэукариотических регуляторных белков путем прямого взаимодействия ссигнальными молекулами.
Механизм клеточной регуляции является сложной иотлаженнойсистемой.цитоплазматическойРетиноидымембраны,внесвязываютсятканяхретинолсрецепторамипроходитчерезцитоплазматическую мембрану путем простой диффузии и связывается соспецифическими рецепторными белками в ядре, которые сами являютсяактиваторами транскрипции. Внутри клетки ретинол подхватывают другие белкипереносчики, в комплексе с которыми ретинол перемещается к ядру. Среди нихвыделяют два основных класса – CRBP (белки, связывающие ретинол) и CRABP(белки, связывающие третиноин). Эти белки высокоспецифичны к ретинолу иретиноевой кислоте [48].Существует два основных вида ретиноевых рецепторов – RAR и RXR,каждый из которых имеет собственные подвиды: α, β и γ. RAR-γ экспрессируютсяпреимущественно в эпидермальных клетках, RAR-β в фибробластах дермы, а30RAR-α – в эмбриональных клетках кожи [119].
Разные виды ретиноидов могутоказывать активирующее или ингибирующее действие. Например, при активацииRAR-γ-рецепторов соответствующими агонистами стимулируется работа генов,ответственных за поддержание барьерной функции и гиперпролиферацииэпидермиса, а агонисты RAR-α-рецепторов оказывают тормозящее влияние наработу ретиноид-чувствительных генов [34, 84, 141, 142]. RXR-α ядерныерецепторы являются факторами транскрипции, которые регулируют экспрессиюмногих генов, а также выполняют негеномные функции, в значительной степенисвязанные с его структурой, полимерной формой и модификацией [89],предполагается, что их антагонисты могут быть использованы в качествелекарственных средств для лечения сахарного диабета и аллергии [238].В непосредственный контакт с ретиноевыми рецепторами полностьютранс-РК(третиноин)синтетическаяиформа).9-цис-РК,Данныеатакжеактивные13-цис-РКформы(изотретиноинобладаютвысокимраздражающим потенциалом, действие их может быть нефизиологичными, всвязи с чем данные вещества применяются только в составе лекарственныхпрепаратов.Всоставкосметическихсредствдобавляютсяформы-предшественники в виде ретиноевых эфиров (ретинилпальмитат, ретинилацетат идр.), ретинола и ретинальдегида, которые с помощью ферментных системпревращаются в активные метаболиты в самой клетке.
Кроме того, клеткиспособны независимо контролировать баланс ретиноидов, сохраняя ретиноевыеэфиры и постепенно высвобождая их [25, 56, 75, 109].По мере необходимости клетка самостоятельно активирует ретинол –переводит его из формы спирта в форму кислоты. Транс-ретиноевая кислота(Транс-РК) немедленно связывается со специальными ядерными рецепторами(RAR – retinoic acid receptor), запуская, таким образом, и регулируя экспрессиюгенов в ядре при развитии эпителиальной ткани, в том числе кожи [25, 36, 63, 96,140, 152, 208].Внутриядеркомплекс«ретиноид-рецептор»связываетсясоспецифическими последовательностями ДНК, расположенными в специфических31генах ретиноида.
Это короткие симметричные фрагменты ДНК, которыевыполняют функции энхансеров транскрипции [25]. Связывание ретиноевойкислоты вызывает конформационные изменения цинксодержащих рецепторныхбелков, так что они приобретают способность инициировать транскрипцию лишьодного контролируемого этим участком гена [37]. Таким образом, клиническоеулучшение фотостарения можно приписать регулировке экспрессии ретиноидспецифических генов [3, 21].Ретиноевые кислоты (РК) вызывают снижение экскреции кожного сала иизменение его состава, облегчают опорожнение протоков сальных желез испособствуют отшелушиванию рогового слоя фолликулярного и эпителия. РКуменьшают количество P.acne и грамм отрицательных микроорганизмов,оказывают противовоспалительное действие.
Интернациональный консенсус впервую очередь рекомендует ретиноиды для лечения акне [5, 100, 106, 190],обсуждаются различные схемы назначения изотретиноина [29]. Терапияизотретиноином рекомендуется пациентам с рефрактерными акне на фонехимиотерапии препаратами, относящимися к ингибиторам EGFR [90, 128]. Внастоящее время для лечения тяжелых форм акне используется местная 13-цисретиноевая кислота (изотретиноин), которая является изомером All-transретиноевой кислоты [104]. Сообщается, что препарат хорошо переносится.
Приэтом была показана еѐ эффективность и в лечении фотостарения кожи. Имеютсяработы, в которых отмечено положительное влияние назначения системногоизотретиноинанапроявленияфотоостарениякожи,всвязисегоремоделирующим действием на экстрацеллюлярный матрикс; однако в этомслучаерекомендуютсянизкиедозыоральногоизотретиноина[205].Разрабатываются более целевые и безопасные ретиноиды четвертого поколения,например трифаротен [72].All-trans-ретиноевая кислота образуется из витамина А путем окисления.Местное применение ретиналя в концентрациях до 1,6% вызывает биологическиеизменения, характерные для all-trans-ретиноевой кислоты, но без значительнойэритемы [63].32Таким образом, ретинол не является активным соединением и служитрезервом, из которого сама клетка в том количестве, которое ей необходимо,вырабатывает активное вещество (кислоту).
И спирт, и кислота легко проходятчерез роговой слой и достигают живых клеток, в которые легко проникают. Ноесли клетки получают витамин А в форме ретинола (спирта), то у них остаетсявозможность регулировать внутриклеточное количество активной кислоты. Еслиже клетка получает витамин А сразу в виде активной кислоты, то такойвозможности у нее нет, и генетический аппарат клетки сразу вынужденреагировать. Вследствие этого при нанесении на кожу третиноина клиническаякартина более яркая, а побочные эффекты сильнее выражены, чем при нанесениина кожу ретинола или его эфиров [56].Точные механизмы влияния ретиноидов на дерму пока неизвестны,отмечено, что при использовании топических средств на основе ретиноидовотмечаетсястимуляцияпролиферациифибробластов,активациясинтезаколлагена и снижение активности ММП [3].Ретиноевая кислота оказывает положительный эффект на врожденный иприобретенный иммунитет [183].В ряде работ было показано, что транс-ретиноевая кислота (третиноин)влияет на активность тирозиназы – ключевого фермента синтеза меланина.Регуляция активности тирозиназы происходит не за счет влияния транс-РК наэкспрессию гена, кодирующего сам фермент, а благодаря неизвестнымпосттранскрипционным механизмам, т.е.
на уже работающем ферменте [3].РК способна влиять на меланоциты и через рецепторный аппарат. Вмеланоцитах был найден белок, связывающий РК – CRABP–I, однако его переходв активную форму зависит не только от присутствия транс-РК. Оказалось, чтоспособность CRABP–I связывать транс-РК во многом определяется клеточнымокружением – кератиноцитами и фибробластами. В противоположность этомуCRABP–I изолированных меланоцитов обладает низкой активностью [3].Ретиноиды позволяют решать следующие возрастные проблемы:331. Устранение тонких и средних морщин и выравнивание текстуры кожи засчет [5, 139, 181, 216]: стимуляции обновления клеток эпидермиса; активациисинтеза проколлагеновых (и последующем коллагеновых) и эластиновыхволокон; торможения транскрипции ММП; увеличения количества тканевыхингибиторов металлопротеиназ (TIMP), разрушающих ММП; активации синтезагликозаминогликанов.2. Устранение пигментных пятен за счет [109, 179, 207]: активациипролиферации и дифференцировки базальных кератиноцитов – клетки быстрее«продвигаются»кповерхностикожи,всвязисчемсокращаетсяпродолжительность их контакта с меланоцитами и, следовательно, время дляпереноса меланосом; влияния на активность тирозиназы, являющейся ключевымферментом меланогенеза; прямого влияния на меланоциты за счет наличия в нихвнутриклеточных белков, связывающих ретиноевую кислоту (CRABP-I).3.
Устранение сухости кожи (но только в долгосрочной перспективе,поскольку в краткосрочной перспективе после начала применения уходовойретиноловой косметики будет наблюдаться сухость вследствие изменения балансамеждупролиферациейбазальныхкератиноцитов/ороговениегранулярныхкератиноцитов/десквамацией корнеоцитов) за счет [207, 214]: ускоренияобновления эпидермиса; увеличения синтеза гликозаминогликанов; увеличенияколичества натурального увлажняющего фактора и, следовательно, повышениявлагоудерживающей способности кожи.Сами по себе ретиноиды являются липофильными соединениями испособны проникать через роговой слой. На количество вещества, котороепопадает в кожу, влияет химическое строение и концентрация.
Согласноисследованиям, выполненным на кожных биоптатах, только 20% ретиноидовпроникает в дерму, а 75% - остается в эпидермисе, при этом 60% из них неметаболизируется и, следовательно, не оказывает влияния на структуры кожи[76]. Кроме того, большинство из них является нестабильными и легкоразрушаются под воздействием света.341.4. Использование пилингов с производными витамина А в косметологииРоговой слой для ретиноидов «прозрачен» - вследствие липофильности инебольших размеров молекул они легко проходят сквозь него. Мертвыебезъядерныероговыечешуйкинаретиноидынереагируют,прямогоповреждающего действия на ферменты или какие-либо другие компонентырогового слоя не оказывают.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
