Диссертация (1174313), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Как указано в текущих клинических руководствах, ранее (в тече-13ние первых 24 ч после поступления) проведение адекватной терапии снижает частоту синдрома стойкой системной воспалительной реакции (SIRS), недостаточности органов и летальности [53; 56; 80; 95; 152].ОП это не только медицинская, но и социально-экономическая проблема,обусловленная высокой частотой заболеваемости, среди лиц трудоспособноговозраста, высоким процентом инвалидизации и летальности [20; 30; 37; 65].Хотя этиология ОП сложна, имеются две наиболее распространенные причины – заболевания желчевыводящих путей, что обусловлено анатомической ифункциональной общностью панкреатобилиарной системы, и чрезмерное употребление алкоголя [94; 124; 154; 157].Согласно современным представлениям, в основе заболевания лежит острый воспалительно-деструктивный процесс в тканях поджелудочной железы.
Развитие воспалительно-деструктивных изменений в поджелудочной железе обусловлено аутолизом тканей вследствие внутриацинарной активации собственныхферментов [66; 77; 97; 145].Преждевременная активация пищеварительных ферментов (наиболее важно, трипсиногена в трипсин) в ацинарных клетках является ключевым событием враннем патогенезе ОП, приводящим к морфологической перестройке органа ивыбросу в общий кровоток как самих энзимов, так и продуктов ферментативногораспада, обуславливающих развитие последующих энзимных реакций за пределами органа [70; 78]. Результатом таких реакций является увеличение образования биогенных аминов и активация ряда биологически активных систем [92].Так,повышениеактивностисимпатико-адреналовойикаллекриин-кининовой систем, обладающих выраженными вазомоторными эффектами, приводит к расстройствам микроциркуляции, изменениям реологических свойствкрови и изменению системной гемодинамики [72].
Изменение проницаемости сосудистой стенки обуславливает выход альбуминов из плазмы. В результате снижения онкотического давления происходит выход жидкой части плазмы с развитием интерстициального отека. Потери альбумина способствуют снижению резерва их связывающей способности, увеличению индекса токсичности и прогрес-14сированию эндогенной интоксикации [52; 75].В раннем патогенезе ОП микрососудистые нарушения играют важную роль.В частности, ТОП связан с ранним нарушением кровотока поджелудочной железы. Как показано на модели тяжелого ОП у свиней, нарушения микроциркуляцииответственны за снижение оксигенации ткани поджелудочной железы и повреждения тканей, а тяжесть микрососудистых нарушений связана со смертностью[160].В экспериментальных исследованиях на животных, где ОП индуцировалсяцерулеином и ишемией/реперфузией, течение острого панкреатита было значительно более легким после введения гормонов пищеварительного тракта, такихкак обестатин и грелин.
Введение этих гормонов улучшало панкреатический кровоток и благодаря их противовоспалительному эффекту приводило к ускорениювыздоровления от ОП [110; 121; 162; 163].Многочисленные исследования на животных показали, что ишемия поджелудочной железы может быть причинным фактором в патогенезе ОП [110; 121].Микроциркуляторные изменения на ранних стадиях ТОП не ограничиваются поджелудочной железой, также хорошо документированы в других органах,таких как ободочная кишка и подвздошная кишка, печень, легкие, почки, сердце имозг. В ранней фазе органной недостаточности из-за ТОП при гистопатологическом исследовании печени, почек, легких, кишечника наблюдались отек, адгезиялейкоцитов к стенкам капилляров и инфильтрация в тканях.
Области некроза были обнаружены в почках, кишечнике, селезенке и лимфатических узлах. В поджелудочной железе, печени и почках эти изменения также сопровождались микрососудистым тромбозом [74].Эксперименты с использованием прижизненной микроскопии в отдаленныхорганах на ранней стадии ТОП подтвердили повышенную проницаемость капилляров, их скручивание и прилипание лейкоцитов, что привело к снижению скорости кровотока.
В последнее время нарушения и неоднородность капиллярногокровотока были подчеркнуты как причина пониженной оксигенации крови в легких и поступления кислорода в ткани, несмотря на сохраняющуюся общую пер-15фузию органов [141].Некоторые вазоактивные вещества, такие как оксид азота, брадикинин, эндотелины и фактор, активирующий тромбоциты (PAF), связаны с нарушениеммикроциркуляции при ОП. Роль оксида азота в ОП по-прежнему противоречива ишироко обсуждалась в других работах [127]. При тяжелой ОП свиньи и в различных моделях ОП у крыс предварительная обработка ингибитором рецептора брадикинина В2 (икатибант) показала благоприятные эффекты [119].Большое значение в патогенезе ОП, начиная с повреждения ацинарных клеток поджелудочной железы до развития системных осложнений, отводится фосфолипазе А2.
Изучая роль фосфолипазы А2, первично считали, что ее повреждающее действие связано непосредственно с активностью самого фермента. На сегодня известно, что фермент действует опосредованно через свой продукт лизолецитин (лизофосфатидилхолин), который образуется в результате гидролиза мембранных фосфолипидов [126].Важную роль в патогенезе ОП играют процессы липопероксидации. Результатом процессов перекисного окисления липидов является повышение проницаемости клеточной мембраны, изменение её электрических свойств и нарушениебарьерной функции [14].
Повышенная активация перекисного окисления липидовпри ОП обусловлена высокой активностью гидролитических ферментов (фосфолипаз, липаз и протеаз) – оказывающими мембранодеструктивное действие, окислительным стрессом – сопряженным с усилением образования активных кислородных форм в результате высокой фагоцитарной активности, и дефицитом антиоксидантной системы [68; 101]. Антиоксидантная защита представлена неспецифическими ферментными и неферментными компонентами и реализуется путемобрыва цепей свободнорадикальных реакций и уменьшения образования активных форм кислорода. Нарушение функционирования антиоксидантной защитыспособствует нарушению деятельности всех основных жизненно важных органови систем [68; 129].Экспериментально установлено, что при ОП происходит рост содержаниясвободных жирных кислот, фосфатидилэтаноламина, лизоформ фосфолипидов и16уменьшение содержания суммарных фосфолипидов, холестерина и фосфатидилхолина.
Данные изменения носят системный характер и свидетельствуют о формировании мембранодеструктивных процессов при ОП. Качественное и количественное изменения состава липидов в условиях острого панкреатита сопряженыс выраженностью воспаления в панкреатических тканях и рассматриваются какодно из важных звеньев патогенеза острого панкреатита [123].Неконъюгированные желчные кислоты и этиловые эфиры жирных кислот(продукты неокислительного метаболизма алкоголя) вызывают митохондриальноеповреждениеиустойчивоеповышениевнутриклеточ-ных концентраций Ca 2+ в ацинарных клетках, что приводит к ингибированиюсекреции зимогена и преждевременной активации пищеварительных ферментов[125]. Недавние исследования показали, что ацинарные клетки образуют функциональную единицу с клетками протоков. Низкие дозы желчных кислот или алкоголя вызывают повышенную секрецию жидкости богатой бикарбонатом, клетками протоков поджелудочной железы, которые могут защищать ацинарные клеткиот контакта с токсичными веществами.
Напротив, высокие концентрациинеконъюгированных желчных кислот и алкоголя ингибируют секрецию жидкости, богатой бикарбонатом. Таким образом, начальные события в ОП затрагиваюткак протоковые, так и ацинарные клетки [126; 128].Независимо от причинного фактора, ацинарное повреждение связано с ранней воспалительной реакцией в поджелудочной железе, характеризующейся активацией ядерного фактора κB (NFκB) и продукцией цитокинов в ацинарных клетках, по крайней мере, частично независимых от активации трипсиногена [137;156]. Как следствие, воспалительные клетки, в том числе нейтрофилы и моноциты, активируются и рекрутируются в поджелудочную железу, усиливая повреждение железы, а также индуцируют воспаление [9; 50; 115].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
