Диссертация (1174301), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Экспрессия CDX2.CDX2 - белок из семейства гомеобокса, кодируемых гомеозисным геномCDX2(caudalhomeobox2gene),представляетсобойядерныйтранскриптационный фактор, основной функцией которого является контрольдифференцировки кишечного эпителия [115]. CDX2 экспрессируется в ядрахинтактного эпителия кишечника, а также клетками в состоянии кишечнойметаплазииизлокачественнымиопухолямикишечногопроисхождения.Экспрессия CDX2 практически исключительно эпителием желудочно-кишечноготракта позволяет использовать CDX2 в качестве маркера опухолей кишечногопроисхождения. CDX2 является кишечным транскриптационным фактором,который регулирует экспрессию множества специфичных для кишечника генов,ответственных за пролиферацию и дифференцировку клеток. Предполагается, что40CDX2 является также геном-супрессором опухолевого роста, который вовлечен вработу бета-катенин/Wnt-сигнального пути в колоректальном раке [120].Ранее было отмечено, что при активации Wnt-сигнального пути бетакатенин аккумулируется в ядре, где образует комплекс с белками семействаTCF/LEF, что приводит к активации экспрессии генов, регулируемых Wntсигнальным путем [124].
CDX2 обладает модулирующим действием поотношению к бета-катениновому пути. Однако ингибирование активностикомплекса бета-катенин/TCF не требует транскриптационной активности CDX2.Вместо этого CDX2 связывается с бета-катенином и препятствует еговзаимодействию с TCF и связыванию с ДНК, что в свою очередь приводит кподавлению экспрессии регулируемых каноническим Wnt-сигнальным путемгенов [75].
Авторы выявили высоко консервативный суб-домен в области N-концаCDX2, мутация в котором приводит к значительному снижению ингибирующеговлияния CDX2 на транскриптационную активность комплекса бета-катенин/TCF.Мутация в этом суб-домене также угнетает анти-пролиферативное влияние CDX2вколоректальномраке[75].CнижениеэкспрессииCDX2вопухолиассоциировано с более агрессивными морфологическими характеристиками ихудшим прогнозом [50]. При исследовании рака толстой кишки была выявленаассоциация между снижением экспрессии CDX2 в опухоли и наличием BRAFмутации, CIMP-H и MSI-H статуса [20]. На основании этого можнопредположить, что потеря экспрессии CDX2 играет определенную роль взубчатом пути канцерогенеза [52].Большинство работ, в которых изучается экспрессия CDX2 образованиямитолстой кишки, посвящена злокачественным опухолям.
Работы, в которыхпроизводитсяизучениеэкспрессииCDX2полипамитолстойкишки,немногочисленны [52, 103, 128, 194], имеющиеся в литературе данные обособенностях экспрессии CDX2 отрывочны.41Dawson H. с соавторами в своей работе [52] оценили экспрессию CDX2 в7 SSA/P и 10 АТ. Во всех случаях более 85% ядер экспрессировали CDX2, однаков некоторых SSA/P интенсивность была слабее, чем в АТ.В другом исследовании авторами было показано, что для SSA/P характерноснижение экспрессии CDX2, что может быть морфологическим проявлениемпрекращения его работы в качестве кишечного транскриптационного фактора[128].
Было выявлено снижение количества CDX2-позитивных клеток в НР иSSA/P по сравнению с интактной слизистой оболочкой, CLA и TSA. При этоммежду НР и SSA/P, а также между интактной слизистой оболочкой, CLA и TSAстатистически достоверной разницы выявлено не было.Wu J.
M. с соавторами в своей работе [194] также отмечают отсутствиедостоверных различий между НР и SSA/P по частоте снижения экспрессии CDX2,однако среднее количество CDX2-позитивных клеток в SSA/P достоверно ниже(30,0 ± 16,5 и 52,5 ± 29,7 соответственно). Нарушение экспрессии отмечается в в 9из 19 НР и 10 из 22 SSA/P, во всех полипах интенсивность реакции была менеевыраженной, чем в прилежащих фрагментах интактной слизистой оболочки.Кроме того, авторы отмечают, что в 10 из 12 CDX2-положительных SSA/Pокрашенные ядра располагались преимущественно в нижней половине крипт, а вовсех CDX2-положительных НР – преимущественно в верхней половине крипт.С другой стороны, Kim J.
H. с соавторами при изучении 163 полиповтолстойкишкиразныхтипови175колоректальныхкарциномсмикросателлитной нестабильностью не выявили ни одного случая сниженияэкспрессии CDX2 в полипах [103]. В тоже время среди исследованных карциномснижение экспрессии CDX2 было выявлено в 28%, На основании этогонаблюдения авторы высказывают предположение, что нарушение экспрессииCDX2 является одним из поздних этапов зубчатого пути канцерогенеза.Dalerba P.
с соавторами полагают, что прогностическая роль отсутствияэкспрессии CDX2 связана со свойством CDX2 быть биомаркером целого ряда42биологических факторов риска и связывают это с наличием в опухоли клеток сфенотипом незрелых клеток-предшественниц [50].1.2.5. Экспрессия СК20.Цитокератины – семейство цитоплазматических структурных белковэпителия, экспрессия которых зависит как от типа эпителия, так и от степени егодифференцированности.СК20–низкомолекулярныйкератинIтипасмолекулярным весом 46kD, экспрессируется преимущественно мембранамиэпителия желудочно-кишечного тракта и происходящими из него опухолям [48].ВрядеисследованийотмечаетсяутратаэкспрессииСК20в17-29%колоректальных карцином [77, 103, 104]. На основании этого Kim J.
H. ссоавторами высказывают предположение, что потеря кишечного иммунофенотипаи экспрессии СК20 является одним из поздних событий в канцерогенезе [103].СК20нередкоиспользуетсявкачествемаркерадифференцированныхэпителиоцитов толстой кишки [51, 178], распределение СК20-позитивных клетокявляется отражением клеточной компартментализации крипт [181].В ряде исследований авторы оценивали наличие положительной экспрессииСК20 в различных типах предопухолевых образований толстой кишки [8, 26, 31,53, 123] (более 5% окрашенных клеток [77, 103, 178]).
При этом положительнаяэкспрессия была отмечена в интактной слизистой оболочке толстой кишки [26,103], 100% НР [26, 53, 103, 178], 100% SSA/P [26, 53, 103], 98-100% TSA [31, 103],92% ATV [31], 90% CLA [178], 95% зубчатых аденом [178].При описании характера экспрессии СК20 в интактной слизистой оболочкетолстой кишки Bellizzi A. M. с соавторами отмечают поверхностную локализациюпозитивных клеток в 75% случаев и расширение зоны экспрессии за пределыверхней ¼ крипт в 25% случаев [26]. Tatsumi N. с соавторами отмечаютположительное окрашивание исключительно в поверхностных отделах [178].
Поданным Torlakovic E. E. с соавторами в интактной слизистой оболочке зонаэкспрессии СК20 расположена поверхностно с минимальным распространениемна эпителий крипт [181].43Для описания характера экспрессии СК20 в НР и SSA/P разные авторыиспользуют разные способы оценки. Torlakovic E. E. с соавторами [181] в НРописывают симметричное окрашивание, более распространенное в глубину посравнению с интактной слизистой оболочкой, характеризующееся нисходящимградиентом в интенсивности окрашивания (нисходящий градиент также отмечаютTatsumi N.
с соавторами [178]). В SSA/P отмечается неравномерный характерреакции:встречаютсяслабоокрашенныеиСК20-негативныеклеткивповерхностном эпителии и отдельные группы ярко окрашенных клеток на всемпротяжении крипт – во всех SSA/P в расширенных базальных отделах криптприсутствуют СК20-позитивные клетки. Описанные изменения экспрессииавторы расценивают как свидетельство нарушения процессов созревания клеток вSSA/P [181]. Snover D.
C. с соавторами [167] отмечают, что в НР СК20экспрессируется только в поверхностном эпителии и верхней 1/3 крипт, а в SSA/Pэкспрессия носит неравномерный характер и распространяется вплоть добазальных отделов крипт. По мнению авторов, характер экспрессии СК20 можетбыть одним из важных дифференциальных критериев НР и SSA/P. Bellizzi A. M.ссоавторамивсвоейработе,посвященнойзубчатымобразованиямчервеобразного отростка [26], описывают расширение зоны экспрессии запределы верхней ¼ крипт в 100% НР и 100% SSA/P, причем в 50% SSA/P такжеотмечается неравномерное окрашивание в более глубоких отделах крипт. Авторысчитаютналичиеэкспрессиивглубокихотделахкриптдостаточноспецифическим признаком для диагностики SSA/P.
В тоже время, Dayi N. ссоавторами при изучении экспрессии СК20 в НР и SSA/P не выявили достовернойразницы – во всех случаях отмечалась экспрессия в верхней части крипт иналичие отдельных СК20-позитивных клеток в базальных отделах [53].Davenport A. с соавторами [51] для оценки экспрессии СК20 используютпонятие «аномальной экспрессии», которая характеризуется наличием СК20позитивных клеток за пределами верхней половины крипт и регистрируется в30,8% НР и 58,1% НР с аномальными чертами, характеризующиеся увеличением44митотической и/или апоптотической активности, гиперхромазией ядер ипсевдостратификацией эпителия.В TSA Snover D. C с соавторами [167] отмечают окрашиваниеповерхностного эпителия, не распространяющееся на пролиферативные отделыэктопическихкрипт.TorlakovicE.E.ссоавторами[181]описываютнеравномерное распределение СК20-позитивных в поверхностном эпителии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
