Диссертация (1174297), страница 6
Текст из файла (страница 6)
aureus, полученных от больных со стафилококковым поражением кожи и мягкихтканей [124]. Таким образом, несмотря на весомое патогенетическое значение, PVLобладает неоднозначной эпидемиологической распространённостью как средиMRSA, так и среди MSSA-штаммов.32Выраженными цитолитическими свойствами обладает LukDE.
Помимопрямоголизисаиммунокомпетентныхклеток,LukDEобладаетдерматонекротическими и иммуномодулирующими свойствами, вызывающимиугнетение секреции провоспалительных цитокинов [36].Значительно менее изученным представителем класса лейкоцидиновявляетсялейкоцидинLukAB.Лейкоцидинобладаетидентичнымицитолитическими свойствами по отношению к фагоцитирующим клеткам, вызываяих некроз через взаимодействие с инфламасомами NLRP3, ASC и опосредованнуюсекрецию IL-1β [122].Отдельный самостоятельный класс мембраноповреждающих токсиноввключает в себя фенол-растворимые модулины (ФРМ). Фенол-растворимыемодулины S.
aureus включают два семейства, различающиеся по длине пептидов:ФРМα, в состав которых входят δ-гемолизин (Hld), ФРМα1-4, ФРМ-mec; второесемейство,состоящееизФРМβ1,ФРМβ2[148].Помимообразованиятрансмембранных каналов, ФРМ могут лизировать клетки путем изменениякривизны, дестабилизации и растворения цитоплазматической мембраны [179]. Наряду с лизированием эритроцитов и лейкоцитов, ФРМ участвуют в образованиибиопленок, а также обладают бактерицидным по отношению к S. pyogenes и другиммикроорганизмам, конкурирующим с S. aureus за колонизацию макроорганизма[58, 97].Обособленным классом токсинов, разрушающих механизмы межклеточныхсоединений,являютсяэксфолиативныетоксины.Стафилококковыеэксфолиативные токсины А, В и D представляют собой изоформы ферментов,способные избирательно расщеплять соединение десмоглеина-1, поддерживающеймежклеточную адгезию кератиноцитов.
Таким образом эксфолиативные токсиныдействуюткак«молекулярныеножницы»,испособствуютдальнейшейколонизации S. aureus [132]. Разрыв межклеточных связей ведет к образованиюпузырных элементов, характерных для буллезного импетиго и эксфолиативногодерматита Риттера.33Менее изученной является группа факторов, обеспечивающих уклонениемикроорганизма от ведущих защитных механизмов иммунной системы. Одним изтаких факторов является протеин, ингибирующий хемотаксис (CHIPS). Механизмдействия данного протеина базируется на ингибировании C5a и fMLPопосредованной активации нейтрофилов и моноцитов.
В результате этогоблокируется их миграция в область колонизации патогена, обеспечивающаямикроорганизму преимущество для дальнейшего распространения по тканямхозяина [62].S. aureus способен секретировать стафилококковый ингибитор комплемента(SCIN), препятствующий функционированию С3 компонента комплемента. SCINявляется ключевым ингибитором C3bBb конвертазы, а также способен подавлятьактивацию комплемента блокируя образование C3a и C5a- хемотаксическихкомпонентов комплемента [143].1.2.4 СуперантигеныСредифакторовмногочисленныхпатогенностисекретируемыхотдельноеместозолотистымзанимаетстафилококкомсемействотоксинов,обладающих свойствами суперантигенов.
Стафилококковые суперантигеныявляются одними из наиболее мощных Т-клеточных митогенов, известных кнастоящему времени. На сегодняшний день описано 23 суперантигена:стафилококковыеэнтеротоксиныA-E(SEA-SEE,SEG-SEJ,SER-SET),стафилококковые энтеротоксинподобные токсины K–Q и U–X (SelK-SelQ, SelUSelX), а также TSST-1 [166]. В процессе генетического анализа клиническихизолятовS.определено,aureus,чтовключающегоклиническиеполногеномноеизолятымогутсеквенирование,обладать5-6былотоксинами,обладающими свойствами суперантигенов.Большая часть генов, кодирующих токсины со свойствами суперантигенов,располагаются на мобильных генетических элементах, таких как бактериофаги,плазмиды, геномные острова [118, 137], однако, недавно описанный генэнтеротоксина SelX расположен в геноме ядра [186].34Механизм действия энтеротоксинов как суперантигенов был открыт и описанФлейшером и Шрезенмайером в 1988 г. [73]. В отличие от традиционных белковыхантигенов,суперантигеныодновременноактивируютбольшуючастьТ-лимфоцитов.
Обычные антигены связываются антигенпрезентирующими клеткамии подвергаются воздействию протеаз. Образовавшиеся пептиды взаимодействуютс молекулами главного комплекса гистосовместимости и представляются наповерхности АПК в качестве пептидных комплексов. В дальнейшем онираспознаются Т-клетками с помощью α и β цепей Т-клеточных рецепторов.Суперантигеныспособныобходитьэтотвысокоспецифичныйантиген-опосредованный механизм взаимодействия Т-клеток с АПК.
Они напрямуюсвязываютvβфрагментыТКРсмолекуламиглавногокомплексагистосовместимости на поверхности АПК [77]. (Рис. 3)Рисунок 3. T-клеточная активация антигеном и суперантигеном(Goldsmith, L.A. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine, 2012)Каждый суперантиген взаимодействует с набором ТКР, определенным vβпоследовательностями, активируя до 30% Т-лимфоцитов [146]. Тогда как пептидыклассических антигенов стимулируют лишь 1 из 105-106 наивных Т-клеток [76].Простимулированные суперантигенами Т-клетки, в свою очередь способствуют35высвобождению цитокинов АПК, активированными через МНС [146]. После этогонаступает состояние глубокой Т-клеточной ареактивности и анергии, в которомклетки не только не способны к пролиферации и секреции IL-2 [150], но дажеподвергаются некротизированию [35].Наиболеетяжелымклиническимпроявлениемсуперантиген-опосредованной инфекции является синдром стафилококкового токсическогошока.
Впервые синдром был описан в 1978 году у детей и молодых женщин вовремя менструаций [168], а позднее и у других категорий населения с тяжелойстафилококковой инфекцией, в связи с чем были определены менструальная инеменструальнаяформытоксическогошока.Данныйсимптомокомплексобусловлен суперантигенемией TSST-1 и других энтеротоксинов.
В результатетоксинемии и бушующей «цитокиновой бури» в короткие сроки развиваетсятяжелая полиорганная недостаточность с летальным исходом [77, 88].1.2.5 Суперантигены и атопический дерматитАД является хроническим, рецидивирующим воспалительным заболеваниемкожи, течение которого усугубляется присоединением стафилококковой инфекциии изменением реактивности к внешним аллергенам и вирусным патогенам [109].Генетическиопосредованныенарушениябарьернойфункциисоздаютблагоприятные условия для развития стафилококковой инфекции в кожеатопических больных. Обсуждение возможности влияния продуктов микробныхагентов на течение АД в научной литературе началось во второй половинепрошлого века.
Первые данные об ассоциации S. aureus с тяжестью клиническоготечения АД появились из исследований Leyden J.J. [116] в 70-е годы XX века. Впроцессе исследования Neuber K. и König W. [130] пришли к выводу, что продуктыклеточной стенки и токсины S. aureus способны модулировать цитокин-зависимыйиммунный ответ, поддерживая острые и хронические аллергические реакции. Так,в исследования Zollner T.M.
и соавторов [191] было показано, что штаммы,продуцирующие SEA и SEB, значительно увеличивают тяжесть клиническоготечения АД. Позднее эти данные были подтверждены в экспериментальных36условиях. Изучив воздействие препаратов, очищенных SEA, SEB и токсинасиндрома токсического шока TSST-1 на кератиноциты, выделенные из очаговкожных поражений больных АД и культивированных в условиях in vitro, Kim K. H.и соавторы [101] показали, что названные экзотоксины стимулирует выработкуэукариотическими клетками провоспалительных цитокинов: IL-1α, IL-1β и TNF-α.В ряде работ было показано, что тяжесть течения АД зависит не только от наличияу пациента токсинпродуцирующего золотистого стафилококка, но и от спектрасекретируемых токсинов. Кудрявцева А.В. и соавторы [18], изучали invitroпродукцию SEA, SEB, TSST-1 у штаммов S.
aureus, выделенных от больных АД, сиспользованием метода иммуноферментного анализа. Было установлено, чтоспособность штаммов S. aureus продуцировать TSST-1 дополнительно к SEA и/илиSEB значительно утяжеляет течение заболевания. По данным Schlievert P. исоавторов [154], на коже пациентов с тяжелым клиническим течением АД,резистентного к стероидной терапии, преобладали представители S. aureus, сбольшим набором генов токсинов, обладающих свойствами суперантигенов.Однако, результаты работы Rojo A. и соавторов [151] свидетельствуют окорреляции тяжести клинического течения АД со значением общего уровня IgE, ноне демонстрируют связи с показателями специфического IgE к SEA, SEB, SEC,TSST-1.
Проведенные в РФ фенотипические исследования выявили у больных АДпреобладание SEA, SEB, SEC и TSST-1 [33]. Семейство суперантигенов обладаетрядом механизмов опосредованного воздействия на иммунную систему,способствующих усугублению воспалительного процесса у больных АД. Убольшинства пациентов с АД в коже обнаруживаются IgE против суперантигенов[115], кроме того, наличие IgЕ четко коррелирует с тяжестью течения заболевания[52]. Было продемонстрировано, что посредством стимуляции продукции IL-12,суперантигены способны индуцировать экспрессию Т-клеточных рецепторов вкоже [112]. Взаимодействуя с базофилами и тучными клетками, суперантигеныстимулируют их дегрануляцию, приводящую к усилению зуда и отягощениювоспалительного процесса [48].
Cornelissen C. и соавторы [60] обнаружили, что37взаимодействие энтеротоксинов с Th2- лимфоцитами способствует усилениюсекреции IL-31, угнетающего процесс кератинизации и вызывающий сильный зуд.В экспериментах с нанесением на здоровую кожу стафилококковогоочищенного энтеротоксина В, Skov L. и соавторы [158] наблюдали развитиеэкзематозных изменений здоровой кожи. Исследования Ou L.S. и соавторов [140]показали, что воздействие SEB на Т-регуляторные клетки, приводит к потереиммуносупрессивных свойств, подтверждая суперантигенный механизм активацииТ-клетокубольныхАД.Установлено,чтосуперантигеныповышаютрезистентность к кортикостероидной терапии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
