Диссертация (1174297), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Нарушение метаболизма филаггрина, выраженное в дефиците уроканиновойкислоты приводит к повышению pH рогового слоя и избыточной стимуляции KLK.Кроме того, у больных АД обнаружены нарушения генов, приводящие кгиперактивации KLK7 [177], а также изменения нукдеотидной последовательностигенов, приводящие к дефициту или утрате функции ингибитора KLK – SPINK5[190].
Чрезмерная активность KLK не только вызывает избыточную десквамациюкорнеоцитов, но и снижает секрецию липидов ламелярных телец, воздействуя наPAR-2 рецепторы кератиноцитов, а также активирует проформы IL-1α и IL-1β, вбольшом количестве накопленные в цитозоле кератиноцитов.Развивающееся нарушение кожного барьера способствует повышениюабсорбции на коже внешних антигенов, их проникновению в эпидермис, споследующим развитием первичной сенсибилизации [162]. Повторная экспозицияприводит к связыванию антигена с рецепторами дендритных клеток с дальнейшим26развитиемаллергическойреакцииреагиновоготипа,характеризующейсявысвобождением базофилами и тучными клетками IgЕ и медиаторов воспаления.Согласно J.Hanifin [83], IgЕ сенсибилизация отмечается у 80% больных АД.
Онапредшествует появлению кожных поражений. Помимо этого, взаимодействие склетками Лангерганса запускает процесс дифференцировки Th2-лимфоцитов ипродукцию хемокинов, привлекающих дополнительные лимфоциты в зонувоспалительного процесса [46, 134].Цитокины, высвобождаемые Th2-лимфоцитами, способствуют развитиюнарушений кожного барьера, ингибируя дифференцировку кератиноцитов, такимобразом замыкая порочный круг воспалительных повреждений [113].Нарушение терминальной дифференцировки кератиноцитов, проявляется нетолько дефицитом барьерных протеинов, но и эпидермальных антимикробныхпептидов, необходимых для врожденного иммунного ответа против колонизациивирусной и бактериальной микрофлорой [50, 136].Дефицитантимикробныхпептидовприводиткнеконтролируемойколонизации бактериальных агентов (S.
aureus) и патологическим эффектам ихтоксинов [47, 123].Вторая теория – «изнутри», базируется на генетической дисфункциииммунной системы. Ведущее значение в данной теории принадлежит CD4+ Tхелперам,которыебудучиактивированнымицитокинамиантиген-презентирующих клеток, дифференцируются в Т-лимфоциты первого и второготипов. В патогенезе АД действует двухфазный механизм иммунного клеточногоответа, при котором повышение количества лимфоцитов Th2-типа наблюдается вострую и в хроническую фазы воспаления, тогда как преобладание клеточногозвенаTh1-типаотмечаетсяпреждевсегоприхроническомтечениивоспалительного процесса [135].Острая стадия воспалительного процесса ассоциирована с повышеннойсекрецией лимфоцитами Th2, Th17, Th22 типов провоспалительных цитокинов: IL4, IL-5, IL-13, IL-31, IL-22 [80].
Помимо продукции цитокинов и антителгуморальноезвеноиммунногоответанегативновлияетнапроцесс27дифференцировки клеток эпидермального барьера [113]. Исследования показали,что IL-4 и IL-13 увеличивают значение pH кожи, угнетают секрецию ведущихбелков кожного барьера, таких как инволюкрин, лорикрин, противомикробныйбелок β-дефенсин-2, что демонстрирует связь адаптивной иммунной системы сдефектом кожного барьера [91]. В своих исследованиях Cornelissen C. и соавторы[60] установили, что IL-31 помимо выраженного угнетения эпидермальнойдифференцировки, способен индуцировать сильный зуд.
В процессе изучения ролилимфоцитов Th17-типа в иммунопатогенезе АД, Koga C. и соавторы [102]установили,чтоданныйкласслимфоцитовопосредованностимулируетобразование эпидермальными кератиноцитами гранулоцитарно-макрофагальногоколониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), фактора некроза опухоли-α (ФНОα), IL-8, гамма-интерферон-индуцируемого протеина 10 (CXCL-10).В процессе исследований были обнаружены гены, участвующие вформировании цитокинового профиля у больных АД. Изучение кластераполиморфных генов, расположенных на хромосоме 5q31-33, кодирующихпровоспалительные цитокины IL-4, IL-13 и регуляторные агенты TIM-1 (Tклеточный Ig муциноподобный домен-протеин 1), а также SPINK5 являетсяактуальным и перспективным направлением, способным расширить представленияоб иммунопатогенезе АД [126, 165].Прихроническомтечениивоспалительногопроцессаотмечаетсядифференцировка лимфоцитов как в Th2, так и в Th1-тип.
По окончаниидифференцировки лимфоцитов Th0 в Th1-тип, запускается секреция интерферонаγ (IFN-γ) и IL-12, направленная на уничтожение внутриклеточных патогенов иподавление гуморального иммунного ответа. Th1-лимфоциты поддерживаюттечение хронического воспалительного процесса, а также способствуют апоптозукератиноцитов через взаимодействие IFN-γ с рецепторами апоптоза Fas-R [170].На сегодняшний день многочисленные исследования патогенеза АД непозволяют четко определить какой из патогенетических механизмов развитиязаболевания является первичным.
Обе теории как «изнутри», так и «извне» глубокопереплетены, взаимозависимы и непосредственно влияют друг на друга. В основе28обеих теорий лежит нарушение нормальной работы генов, связанное либо с рядоммутаций, либо с нарушением механизмов их экспрессии.1.2.3 Изменение микробиома кожи и его участие в патогенезе атопическогодерматита.В дополнение к генетическим дефектам барьерной функции и иммунногоответа одним из патогенетических факторов является нарушение микробногопейзажа кожи.
Человеческая кожа является не только естественным биологическимбарьером, отделяющим организм от внешней среды, но и сложной экосистемой,которая может служить благоприятной средой для различных представителейбактерий, вирусов, грибов и клещей [82]. Большинство микроорганизмов,обитающих на поверхности кожи, существуют в симбиозе с макроорганизмом. Онивыполняют защитную функцию путем конкурентной колонизации кожнойповерхности с патогенными видами [189]. Помимо этого, комменсалы влияют наврожденный и адаптивный иммунный ответ, способствуя «обучению» иммуннойсистемы кожи правильному распознаванию и адекватному ответу на внешниераздражители [128]. Использование новых технологий в области геномныхисследований позволило установить значительно более высокое разнообразие ивариабельность микробной колонизации, по сравнению с данными классическоймикробиологии [129].У пациентов с АД, отмечается выраженное снижение микробногоразнообразия, при росте колонизации Staphylococcus aureus, которая, в своюочередь, способствует усугублению клинического течения заболевания [105, 116].Золотистый стафилококк является ведущей причиной инфекционныхзаболеваний у человека на протяжении всей истории [65].
Наиболее частонаблюдается бессимптомная форма колонизации макроорганизма S. aureus,достигающая постоянного носительства у 20% и транзиторного носительства у60% взрослого населения [175, 183]. Приобретенная в процессе эволюции группойштаммов S.
aureus устойчивость ко всему ряду β-лактамных антибиотиков(пенициллин, метициллин) сформировала класс особотяжелых в лечении29метициллин-устойчивых S. aureus (MRSA) [139]. По данным Hassoun A. исоавторов [87] распространенность MRSA-опосредованных инфекций в миреколеблется в пределах 13-74%, что делает ее крайне актуальной и серьезноймедицинской проблемой.Исследования генетической структуры S. aureus методом мультилокусногосеквенирования(MLST),основанногонасравнениинуклеотидныхпоследовательностей внутренних фрагментов генов: arc, aro, glp, gmk, pta, tpi, yqi,отвечающих за метаболизм микробной клетки, позволило определить в каждомштамме S. aureus набор мутаций (аллельных вариант) этих генов, получившийназвание сиквенс-тип.
По наличию мутаций в 1-3 генах «домашнего хозяйства»сиквенс-типы группируют в клональные комплексы [19].Анализируя результаты геномного секвенирования, Lindsay J.A. и соавторы[117] пришли к заключению, что, приблизительно, 75% генетического материалаявляется одинаковым, принадлежит всем штаммам S. aureus и рассматривается вкачестве ядра генома. Генетическая пластичность микроорганизма обусловленапристеночными мобильными генетическими элементами, такими как: профаги,плазмиды,островапатогенности,геномныеострова,траспозоныистафилококковые хромосомные кассеты. Для МГЭ характерно наличие генов,кодирующих протеины, участвующие в механизмах резистентности, патогенностии других жизненно важных функциях микроорганизма [117, 125].Расположение генов многих факторов патогенности в составе МГЭобеспечивает возможность как вертикального, так и горизонтальных механизмових передачи [118], обеспечивая штаммы S.
aureus способностью оперативноприобретать новые факторы агрессии.Золотистыйстафилококкобладаетобширнымарсеналомфакторовпатогенности, ведущими из которых являются:1) адгезины (протеин А, сиалопротеин-связывающий протеин, фибронектинсвязывающие протеины А и В), участвующие в колонизации тканеймакроорганизма;302) инвазины (гиалуронидаза, нейраминидаза, стафилокиназа), обеспечивающиемикроорганизму проход через мукозные и соединительно-тканные оболочки имембраны;3) Мембраноповреждающие токсины:a) α- и β-гемолизины, обладающие дерматонекротическими свойствами, атакжесвойствамимоноциты/макрофаги,лизирующиминейтрофилы,эритроциты,Т-лимфоциты,тромбоциты,пневмоцитыиэндотелиоциты;b) двухкомпонентные лейкотоксины и γ-гемолизин, вызывающие лизисэритроцитов, полиморфноядерных лейкоцитов и фагоцитов;c) Фенолрастворимые модулины и δ-гемолизин, лизирующие лейкоциты иобладающие дерматонекротическими свойствами, соответственно.4) Эксфолиативные токсины (ETA, ETB и ETD), разрушающие связи междуклетками эпидермиса.5) Суперантигены (энтеротоксины SEA-SEG, энтеротоксин-подобные токсиныSEL-I, SEL-M, SEL-N, SEL-O, SEL-U, Токсин синдрома токсического шока TSST1), способные стимулировать неспецифическую активацию Т-лимфоцитов безпредварительной презентации на поверхности антигенпредставляющих клеток(АПК), вызывать лихорадку, менструальный и неменструальный токсическийшок [4, 153].В качестве одного из ведущих факторов инвазии S.
aureus выступаетстафилокиназа (SAK). В исследовании Peetermans М. и соавторов [145] былопоказано, что при кожных инфекциях SAK–опосредованная протеолитическаяактивность способствует местному распространению S. aureus, усиливаяповреждениякожииослабляяестественныемеханизмыэлиминациибактериального патогена.Особого внимания заслуживает группа мембраноповреждающих токсинов.Таргетное действие токсинов, входящих в данную группу направлено науничтожение эритроцитов, и, преимущественно, клеток миелоидного ряда, чтопозволяет микроорганизму минимизировать эффективность иммуного ответа31макрооганизма хозяина, и обеспечить беспрепятственную колонизацию. Даннуюгруппу формируют три класса цитолитических токсинов:1.
однокомпонентные α- и β-гемолизин;2. двухкомпонентные лейкотоксины и γ-гемолизин;3. фенолрастворимые модулины и δ-гемолизин [7].Наиболее изученным, характерным фактором патогенности S. aureusявляется α-гемолизин (Hla), который секретируют 95% штаммов. Данный токсинобладает гемолитическими, дермонекротическими, летальными свойствами [86,106].β-гемолизин (Hlb) экспрессируется у 10% изолятов S. aureus, выделенных отчеловека, и значительно менее изучен. Hlb разрушает клетки путем окислениясфингомиелина, – липида, входящего в структурный состав клеточной стенки,проявляетвыраженнуюцитотоксичностьвотношениикератиноцитов,способствует колонизации и образованию биопленок S.
aureus [92, 100].Бикомпонентные лейкотоксины и γ-гемолизин относятся к порообразующимтоксинам, образующим трансмембранные каналы, приводящие к миграции ионовК+ и Са2+, что приводит к гибели клеток [119, 178]. Парные комбинацииструкторобразующих субъединиц трансмембранных каналов образуют токсины:лейкоцидин Пантона-Валентайна (PVL), LukDE и LukAB, также упоминаемого какLukGH, и γ-гемолизинов HlgAB и HlgCB [37].Установлена эпидемиологическая связь между штаммами, обладающимигенами PVL, и наиболее распространёнными внебольничными рецидивирующимистафилококковыми инфекциями кожи, мягких тканей и некротизирующейпневмонией [79]. Наличие генов PVL было обнаружено у MRSA-штаммов,характеризующихся повышенной вирулентностью [55], а также у MSSA-штаммовS.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
