Диссертация (1174283), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Смертность от оРТПХ и её осложнений составляет 2030%, у детей эти показатели существенно меньше, чем у взрослых [27].Зарубежные коллеги сообщают о том, что РТПХ возникает у половиныпациентов после аллогенной ТГСКи является основной причинойзаболеваемости и смертности у этих пациентов [42, 54]. Стоит отметить, чторисквозникновенияРТПХпритрансплантации17стволовыхклетокпериферической крови (СКПК) выше в связи с тем, что СКПК не являютсячистойпопуляцией,атрансплантатсодержитпреимущественноТ-клетки [27,53].
Описаны также случаи развития РТПХ и при пересадкесолидныхорганов,трансплантациивчастностипослепечени [30,49,81,93]. Таквыполненияжеортотопическойописан редкийслучайпроявления посттрансфузионной реакции трансплантат против хозяина (ПТРТПХ) после трансфузии компонентов крови у пациента после аортокоронарногошунтированияврезультатеприживлениядонорскихлимфоцитов, содержащихся в компонентах крови. В данном случаеприживление донорских лимфоцитов связали с иммунологической HLAгомологией между донором и реципиентом, и дефектом иммунной системыреципиента, которая не элиминировала донорские клетки [5,9].ВредкихслучаяхописанаРТПХуноворожденныхсиммунодефицитом за счет пассивной передачи иммунокомпетентных клетокматери [29].Хроническая РТПХ развивается спустя 100 дней после аллогеннойТГСК (однако это деление условно, клинические и патоморфологическиепризнаки хронической РТПХ могут возникать и раньше) [27,30].Хроническая РТПХ регистрируется у 25-80% больных спустя 2 годапосле ТГСК пациентов.Различают: субклиническую форму хРТПХ – гистологически позитивную, нобессимптомную Ограниченную хроническую РТПХ:– локально или вместе,– ограниченные повреждения кожи,– холестатическое поражение печени; Экстенсивная хроническая РТПХ:– генерализованное поражение кожи, либо18– локализованные поражения кожи и/или поражения печени РТПХ,плюс– при гистологии печени хронический активный гепатит, некрозы– или цирроз печени; или– вовлечение глаз (тест Шримера с увлажнением менее 5 мм); или– вовлечение малых слюнных желез или слизистой полости рта,– обнаруженное гистологически; или:– вовлечение каких-либо других органов-мишеней (легкие, почки,связки, суставы, нервы) [27].Поражение кожи отмечено более чем у 95% больных.
Ограниченнаяили лимитированная кожная форма составляет 30-50% всех случаев РТПХ поданным разных авторов. При экстенсивных формах данного осложнения,мультисистемных, 5-летняя общая выживаемость не превышает 40%.Биологические механизмы формирования хРТПХ не столь очевидны посравнению с оРТПХ [18,87]. Существует мнение о том, что хРТПХаллоиммунный процесс, который представляет собой позднюю стадиюоРТПХ и развивается вследствие распознавания минорных антигенов.Вместе с тем существуют многочисленные данные, свидетельствующие впользу преимущественно аутоиммунного характера нарушений [28].
Воснове патогенеза лежит реакция несовместимых по тканевым антигенамиммунокомпетентных клеток донора, против иммунонекомпетентных клетокреципиента [88]. Хроническая РТПХ опосредуется Т-лимфоцитами, при этомпреобладают Th2, которые продуцируют цитокины (IL-10, IL-4,GM-CSF) истимулируют гиперпродукцию коллагена фибробластами [27]. ХроническаяРТПХ сопровождается резким возрастанием уровня IgE, что свидетельствуето значительной продукции IL-4. У реципиентов с Th2-зависимым вариантомреакции также наблюдается повышенное содержание в сыворотке цитокиновIL-6, IL-7 и TNFα которые наряду с другими эффектами могут поддерживать19процессыполиклональнойактивацииВ-лимфоцитов,приводящиеквозникновению аутоиммунной патологии [32,35].Антитело-зависимая клеточная цитотоксичностъ не сопровождаетсяфиксацией комплемента, однако вызывает кооперацию лейкоцитов.
Этот видцитотоксичности и имеет значение при реакции отторжения трансплантатаГ.З. Мовэт (1975). Клетки-мишени, покрытые IgG-антителами в низкихконцентрациях,уничтожаютсянесенсибилизированнымиклетками,обладающими Fc-рецепторами. Эти клетки связывают клетки-мишени спомощью рецепторов для Fc-фрагмента IgG, а лизис клеток происходит безфагоцитоза.нейтрофилы,ВэтомвидеэозинофилыицитотоксичностиNK.Согласноучаствуютмоноциты,представлениямМовэт,воспаление — это реакция живой ткани на повреждение, такая реакциязаключающется в определенных изменениях терминального сосудистоголожа, крови и соединительной ткани, направленных на уничтожение агента,вызывающего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани.Воспаление служит иммунитету.
Следует отметить, что на характервоспаленияоказываютвлияниеантигеныглавногокомплексагистосовместимости. Хроническое воспаление — это длительный процесс,при котором деструкция и воспаление развиваются одновременно сзаживлением.У пациентов, не развивших хРТПХ, аллоиммунизация блокирована засчет«центральнойтолерантности»,которуювнормеобеспечиваеттимус [21].Общепризнано, что основными факторами риска развития хРТПХявляются: HLA-несовместимость; наличие оРТПХ в анамнезе (у пациентов с оРТПХ III-IV стадии (57%)хРТПХ развивается чаще, чем у больных с I-II стадией заболевания);20 возраст пациентов (хРТПХ возникает чаще у взрослых (50%), чем удетей (25%)), женский пол донора (для реципиента мужского пола); периферическаякровь,какисточникстволовыхклеток[25,53,84,91,101].В патогенезе хРТПХ особое значение имеет иммунологическаянесовместимость, обусловленная полиморфизмом MCH (HLA).
Дендритныеклеткидонорапрезентируюталлоантигеныреципиента,которыевоспринимаются Т-клетками, как чужеродные, вследствие несоответствияMCH- комплекса [27].ВажнейшимфакторомразвитияхроническойРТПХявляетсяповреждение эндотелия сосудов в период кондиционирования (подготовка кТГСК с целью создания иммуносупрессивного состояния), за счетстимуляциисинтезаклеток-предшественниковэндотелиоцитовиваскуляризации. Васкуляризация в свою очередь облегчает распространениеиммунных клеток к органам-мишеням. Затем, образовавшиеся сосуды самистановятся мишенью для аллореактивных донорских T-клеток, что вконечном итоге и приводит к фиброзу кровеносных сосудов.
Аллоаутоиммунный характер процесса, нарушение как гуморального, так иклеточного звеньев иммунитета объясняют полиморфизм клиническойкартины заболевания [88]. К главным органам-мишеням РТПХ относят кожу,кишечник и печень. Спектр клинических симптомов хронической РТПХнапоминает картину коллагенозов, но в отличие от них в патологическийпроцесс не вовлекается ЦНС и почки.
Поражение кожи протекает по типусистемной склеродермии [11].В структуре хРТПХ по клинико-патологической классификации можновыделить субклиническую, ограниченную или лимитированную кожную иэкстенсивную, мультисистемную, формы [21]. При этом по данным разныхавторов лимитированная кожная форма составляет 35-50%.21Среди всех вариантов поражений хРТПХ, хРТПХ склеротического типаявляется наиболее весомым фактором высокой позднейсмертностипациентов после аллогенной трансплантации костного мозга [38,54]. Поданным зарубежных исследователей, высокая поздняя смертность больныххронической РТПХ после аллогенной трансплантации костного мозганаблюдается при склеротическом типе заболевания в отечественнойлитературе более известным как склеродермоподобным.
В коже хРТПХпредставленамононуклеарнымвоспалительныминфильтратом,лимфоцитарной деструкцией сальных и потовых желез, неравномернымакантозом, гиперкератозом или атрофией эпидермиса, фиброзом и склерозомдермы. Помимо этого происходит деструкция, слезных и слюнных желез,эпителия респираторного тракта, кишечника, желчных протоков в печени.Однако, РТПХ сопряжена с реакцией «трансплантат против лейкоза». Рискрецидива лейкоза после ТГСК у пациентов, развивших РТПХ ниже, чем упациентов без РТПХ.
В связи с чем, ведение пациентов с РТПХ являетсячрезвычайно сложной и ответственной задачей, включающей: лечение основного заболевания; контролируемое подавление РТПХ; симптоматическое лечение клинических проявлений РТПХ.[26]1.2. Изменения кожи при хронической РТПХПациенты, перенесшие ТГСК, могут столкнуться с широким спектромосложнений,вовлекающихкожувпатологическийпроцесс(дерматологические осложнения). Кожа, наряду с гастроинтестициальнымтрактом и печенью, является главным органом-мишенью РТПХ. Более чем у95% больных хРТПХ поражена кожа [27]. Кожный синдром является важнымкритериемдиагнозаРТПХ.[68,90]22Поражениякожипредшествуютпоражению других органов, изменения кожи легко диагностировать, поэтомуотечественная гематологическая школа, в отличие от подхода к этомувопросу зарубежных коллег, не требует гистологической верификациидиагноза [27].
Вместе с тем, диагностика РТПХ может быть осложнена, приналичии реакции кожи на приём лекарственных средств, применяемых впериод кондиционирования, после облучения, а так же инфекционнымиосложнениями на фоне иммуносупрессивной терапии.Обнаружение изменений кожи, характерных для РТПХ, у реципиентовсингенных или аутологичных ТГСК поднимает вопрос о контрибуционнойролилекарств,инфекцийигенетическойпредрасположенностикаутоиммунным реакциям в экспрессии РТПХ.Некоторые из кожных реакций после сингенной и аутологичнойтрансплантации могут представлять собой феномен «восстановлениялимфоцитов в коже». При этом происходит окончательная дифференцировкаи созревание лимфоцитов, имеющих преимущественно хоуминг в коже, засчет передачи Аг-информации от дендритических клеток Лангерганса поддействиемтимопэтинподобногогормона,вырабатывающегосяэпителиоцитами.
Эта реакция первоначально наблюдалась в группепациентов, перенёсших цитотоксическую терапию лейкозов, абляциюкостного мозга, и была представлена распространенной макулопапулезнойсыпью, сопутствующей возвращению лимфоцитов в периферическуюкровь [42].По данным разных авторов, поражение кожи при хРТПХ встречается в95% случаев. Слизистые поражаются в 70% случаев экстенсивных формРТПХ [27,42].Хронической РТПХ может предшествовать острая РТПХ, либо хРТПХможет развиваться de novo. Обычно хРТПХ манифестирует спустя 100 днейпосле ТГСК, однако описаны случаи появления признаков хроническойРТПХ через 45 дней после ТГСК- ранняя хРТПХ [42].23КлиническаякартинахРТПХможетбытьпредставлена,каклимитированной кожной формой заболевания, так и экстенсивной формой,при которой помимо кожи в патологический процесс вовлечены ивнутренние органы.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
