Диссертация (1174225), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Маркеры окисления белков были значительно повышеннымитолько у женщин с глубоким эндометриозом по сравнению с контролем, в то время как при поверхностных очагах эндометриоза тазовой брюшины и при эндометриодных кистах яичников различия были статистически незначимыми. В данное исследование в контрольную группу также были включены пациентки, перенесшие операцию по поводу доброкачественных гинекологических состояний,что возможно также сопровождалось развитием окислительного стресса в брюшной полости, что безусловно является ограничением данного исследования, на которое указывают авторы.Общий окислительный статус и общую антиоксидантную емкость перитонеальной жидкости измеряли в своем исследовании Polak et al. Авторами быловыявлено, что значения общего окислительного статуса были значительно выше,тогда как значения общего антиоксидантного статуса были снижены в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом, по сравнению с контрольнымигруппами [302].
Исследование плазмы пациенток с НГЭ также показало снижениеобщей антиоксидантной емкости в сравнении с контрольной группой [278].В нескольких исследованиях проводилось изучение ферментативной антиоксидантной защиты перитонеальной жидкости и плазмы пациенток с эндометриозом. Было показано, что в плазме крови и перитонеальной жидкости пациенток с80тяжелой стадией эндометриоза медиана активности СОД и глутатионпероксидазыбыла самой низкой, напротив, активность ПОЛ была самой высокой [174].
СОДявляется первой линией защиты от свободных радикалов кислорода. Он катализируетдисмутациюсупероксидногоанион-радикалавперекисьводорода(H2O2). Это может защитить клетки и внеклеточные компоненты от поврежденияклеток. Глутатионпероксидаза, основной перекисный фермент, является одним изантиоксидантных ферментов для последовательного удаления супероксидногорадикала и перекиси водорода.
Это предотвращает образование чрезвычайно токсичного гидроксильного радикала. Глутатионпероксидаза также уменьшает липидные или нелипидные гидропероксиды, окисляя глутатион.Несмотря на некоторые разночтения у разных авторов, изучающих маркерыоксидативного стресса у пациенток с эндометриозом, большинство работ свидетельствуют о том, что окислительный стресс является ключевым элементом патогенеза эндометриоза. Но окислительный стресс ответственен не только за прогрессирование заболевания, но может быть одной из причин развития бесплодияпри эндометриозе.
АФК в небольших концентрациях всегда находятся в перитонеальной и фолликулярной жидкостях и являются сигнальными модуляторамиовуляции, развития эмбрионов и имплантации [258]. Как уже указывалось ранее,эндометриодные имплантаты, расположенные непосредственно на поверхностияичника, на тазовой брюшине и маточных трубах являются источником повышенной продукции АФК.Свободные радикалы, содержащиеся в перитонеальной жидкости женщин,страдающих эндометриозом, обуславливают ее спермато- и эмбриотоксичность,которые, как было показано, коррелируют со степенью эндометриоидного поражения и продолжительностью бесплодия.
АФК оказывают непосредственное повреждающее действие на ооциты, сперматозоиды, эмбриональные клетки, вызывая фрагментацию ядерной и митохондриальной ДНК, инициируя деструкциюбелка и ПОЛ, что приводит к повышению проницаемости мембраны, инактивацииферментов и в конечном итоге к апоптозу клетки [360].81Поскольку перитонеальная жидкость и фолликулярная жидкость являютсялокальными средами, в которой происходит развитие ооцитов, слияние гамет, атакже дробление предимплантационных эмбрионов, в ряде исследований изучалась вероятность повреждения гамет и эмбрионов при их инкубации в перитонеальной и фолликулярной жидкости пациенток с эндометриозом. Для доказательства зависимости качества ооцитов и эмбрионов от параметров перитонеальнойжидкости проводились исследования на животных.
Ооциты и эмбрионы животных используются из-за этического запрета на исследования, которые могли быцеленаправленно повредить биологический материал человека. Было показано,что при инкубации ооцитов второго мейотического деления крупного рогатогоскота и мыши в перитонеальной жидкости пациенток с НГЭ наблюдалось существенное смещение хромосом и веретена по сравнению с использованием жидкости здоровых доноров [258]. Скорость оплодотворения ооцитов мыши сперматозоидами мыши, совместно инкубированными в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом, значительно снижалась по сравнению с показателямиоплодотворения при использовании перитонеальной жидкости здоровых пациенток [169].
У мышиных эмбрионов, культивированных в перитонеальной жидкостипациенток с эндометриозом отмечалось уменьшенное количество клеток, снижение скорости расщепления и бластуляции, увеличение уровня фрагментацииДНК, задержки развития и апоптоза в сравнении с контрольной группой эмбрионов [258]. При инкубации спермы здоровых доноров в перитонеальной жидкостипациенток с НГЭ отмечалось значительная большая фрагментация ДНК сперматозоидов по сравнению со спермой, помещенной в перитонеальную жидкостьздоровых пациенток, однако изменений морфологии сперматозоидов по общепринятым критериям выявлено не было [258].В литературе высказано предположение, что если повышенная продукцияАФК и / или более низкая антиоксидантная активность ответственна за повреждение, нанесенное гаметам и эмбрионам, инкубированным в перитонеальной жидкости пациенток с эндометриозом, то добавление антиоксидантов в перитонеальную жидкость должно снизить скорость повреждения гамет и эмбрионов.
Показа-82но, что при добавлении в перитонеальную жидкость пациенток с НГЭ антиоксидантов N-ацетилцистеина или L-карнитина снижало частоту хромосомных и веретенообразных аномалий в ооцитах мыши и быка [186, 254]. L-карнитин такжепредотвращал апоптоз эмбрионов мыши, инкубированных в перитонеальнойжидкости у пациентов с эндометриозом [254].
Об уровни окислительного стрессав фолликулярной жидкости пациенток с НГЭ, а также влиянии показателей ОСфолликулярной жидкости на качество ооцита и эмбриона более подробно будетизложено в соответствующей главе диссертации.В последние годы в ходе многочисленных исследований было полученомножество подтверждений негативного влияния эндометриодной кисты на физиологическое состояние яичника. В систематическом обзоре Sanchez et al. былопоказано, что наличие эндометриомы приводит к повреждению яичника за счетмеханического растяжения вне зависимости от размера образования [314].
О пагубном воздействии эндометриомы свидетельствуют также специфические морфофункциональные изменения в пораженном яичнике [314].Нарушение функции яичника происходит, в частности, благодаря тому, чтоэндометриома оказывает токсическое воздействие на окружающие ее здоровыеткани. В эндометриоме в высоких концентрациях присутствуют различные клеточные факторы, протеолитические ферменты, молекулы воспаления, а также железо и АФК [368].
Жидкое содержимое эндометриоидной кисты вызывает выраженные изменения в окружающих ее клетках. В частности, изменяется экспрессиянекоторых важных генов, приводя к генетическим нарушениям, которые повышают риск развития злокачественных новообразований [368]. Отсутствие регуляторных влияний микроРНК приводит к нарушению процессов пролиферации,дифференцировки, воспаления в тканях эндометрия, что может способствоватьтоксическому действию на ткань яичника со стороны кисты, а также приводить кнарушению децидуализации и снижению рецептивности эутопического эндометрия [95]. Кроме того, в здоровой ткани коры яичника, окружающей эндометриому (по сравнению с тканями яичника, содержащего другие доброкачественныекистозные образования), отмечается более высокий уровень окислительного83стресса.
АФК в высокой концентрации вместе с трансформирующим факторомроста (TGF)-β и PAI-1, потенцируют развитие фиброза с увеличением доли мезенхимальных элементов за счет синтеза коллагена и фибронектина, что приводит кремоделированию коллагенового матрикса [374].Концентрация свободного железа в содержимом эндометриоидной кистыпревышает 100 нмоль/л. Это значительно выше нормальной концентрации свободного железа в сыворотке крови (0,013–0,027 ммоль/л) или в содержимом других доброкачественных кист яичника (0,075±0,01 нмоль/л). Данный факт служитдополнительным подтверждением того, что содержимое эндометриомы фактически представляет собой старую кровь.
Интересным представляется тот факт, чтосредняя концентрация свободного железа в содержимом эндометриомы сопоставима с таковой в ткани карциномы печени и является достаточной для индукциималигнизации [368]. В содержимом кисты были обнаружены специфические факторы, ассоциированные с окислительным стрессом. В сравнении с другими типами доброкачественных образований яичников в эндометриоме было выявлено повышение уровня лактозодегидрогеназы (маркер повреждения тканей), АФК, продуктов ПОЛ и 8-OHdG [220, 368]. Высокие концентрации АФК в содержимом эндометриомы подтверждают предположение о существенно более важной ролиокислительного стресса в повреждении окружающей ткани яичника по сравнениюс другими типами кист [96].Стенка эндометриоидной кисты исследована недостаточно несмотря на то,что параметры стенки эндометриоидной кисты являются определяющим фактором реализации некоторых механизмов патогенного воздействия кисты на окружающие ткани.
Главным вопросом является степень проницаемости стенки кистыдля определенных элементов содержимого эндометриоидной кисты, способныхоказывать токсическое действие на окружающие ткани. В настоящее время данные, представленные в литературе, ограничены. В отличие от неэндометриоидныхобразований яичников (тератом, серозных или муцинозных цистаденом), в составе которых есть истинная капсула, эндометриоидная киста окружена псевдокапсулой, что делает эндометриому уникальной кистой с морфологической, струк-84турной и хирургической точки зрения.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
