Диссертация (1174220), страница 23
Текст из файла (страница 23)
& Rudick R., 2012).Препарат финголимод больные получали в рамках мультицентрового исследованияГИМН – 230 больных (24 недели) и 46 пациентов из Московских клиник (не менее 48 недель).В большинстве случаев (все пациенты в программе ГИПН) пациенты получали все времяпрепарат Гилениа (производство компании Новартис, Швейцария). Из 46 пациентов изМосковских клиник у 9 (19,6%) в конце наблюдения были кратковременные периоды заменыпрепарата Гилениа на препарат Несклер (производство компании Химрар, Россия). Обапрепарата переносились одинаково. Клиническая эффективность терапии финголимодом приРРС была продемонстрирована в двух крупных, рандомизированных, плацебо-контролируемых87клинических исследованиях 3 фазы (Cohen J. et al., 2010, Kappos L.
et al., 2010). Препаратназначалсяпопоказаниям,рекомендованнымВсероссийскимобществомневрологов(Алифирова ВМ и соавт., 2011). Введение первой дозировки препарата выполнялось всоответствии с планом управления рисками, включающий тщательный мониторинг состоянияпациента с участием кардиолога в первый 6 часов после приема первой таблетки (Mehling M. etal., 2011; Бойко А.Н., 2012). Пациентам, не имеющих в анамнезе указаний на перенесеннуюветряную оспу или вакцинацию против вируса Varicella zoster, перед терапией финголимодомпроводили серологическое обследования с целью определения титра антител к данному вирусу.В период шестичасового мониторинга приѐма первой дозы препарата финголимод отмечаласьбрадикардия к 3-4-му часам мониторинга и последующим полным восстановлением частотысердечных сокращений к 6-му часу до исходных значений, что полностью соответствуетданным, полученным в ходе дорегистрационных исследованиях.
Только в одном случае врамках проекта ГИМН, развившаяся симптоматическая брадикардия потребовала проведениепролонгированного мониторинга (не более суток). Какого-либо значительного снижениясистолического и диастолического артериального давления выявлено не было.Данные, полученные при оценке безопасности и переносимости используемых в ходеисследования ГИМН, полностью сопоставимы с данными, полученными в ходе клиническихисследованиях, проводимых ранее.
Частота регистрации нежелательных явлений (НЯ) в группебольных, получающих финголимод, была сопоставима с частотой регистрации НЯ в группе,получающей ГА (42,2% и 38,9%), а в группе больных, получающих -ИФН-1а 44 мкг былаболее высокой – 60,7% случаев (таблица 19).В группе больных, получающих терапию препаратом финголимод, наиболее частыминежелательными явлениями были лимфопения (11,7%), что объясняется действием препарата, инезначительное повышение гамма-глутамилтрансферазы (5,7%).
Остальные нежелательныеявления регистрировались менее чем 5% пациентов.В результате развития нежелательных явлений на фоне терапии препаратом финголимодиз исследования ГИМН выбыло 8 пациентов (3,4%): 2 пациента (0,9%) в связи с повышениемпеченочных ферментов, 2 (0,9%) пациента в связи с кардиологической патологией(брадикардия на фоне первой дозы и желудочковая экстрасистолия), 1 больной (0,4%) в связи сразвитием макулярного отека, 1 (0,4%) больной в связи с усугубление депрессивного состояния,1 (0,4%) больной в связи с выраженными диспепсическими расстройствами (выраженнаятошнота, рвота) и 1 (0,4%) больной с лекарственно-обусловленным поражением печени. Нафоне терапии препаратом бета интерферон 1а 44 мкг из исследования выбыл 1 больной (3,6%) всвязи с развитием депрессивного состояния и выраженного гриппоподобного синдрома и на88фоне терапии препаратом глатирамера ацетат (Копаксон) выбыло 2 больных (5%) по причинеразвития астмы и местных реакций (таблица 18).В составе группы пациентов из Московских клиник все больных полностью закончилигодовой курс терапии финголимодом.
В этом исследовании, как и в исследовании ГИМН, небыло зафиксировано никаких новых нежелательных явлений.Таблица 19. Часто встречающиеся нежелательные явления и причины досрочногопрекращения терапии в рамках проекта ГИМНПоказательПациенты,Пациенты,Пациенты,получающиеполучающиеполучающие финголимодГА (n=40)ИФН-1а (n=28)(n=230)Часто встречающиеся нежелательные явления (менее 5% не указывались)Лимфопения11,7% (27 чел)05% (2 чел)Повышение гамма5,7% (13 чел)3,6% (1 чел)0глутамилтрансферазыПовышение АЛТ4,8% (11 чел)7,1%(2 чел)0Гриппоподобный синдром035,7% (10 чел)0Местные реакции (боль, эртема03,6% (1 чел)15% (6 чел)7,5% (3 чел)Причины досрочного прекращения приема препаратаСердечно-сосудистая патология0,9% (2 чел)00(брадикардия, желудочковаяэкстрасистолия)Общее состояние, связанное с03,6% (1 чел)2,5% (1 чел)приемом препарата (местныереакции, гриппоподобный синдром)Повышение печеночных ферментов0,9% (2 чел)00Депрессивный синдром0,4% (1 чел)3,6% (1 чел)0Отек макулы0,4% (1 чел)00Диспепсические расстройства0,4% (1 чел)00(тошнота, рвота)Лекарственно-обусловленное0,4% (1 чел)00поражение печениЗаболевание респираторной системы002,5% (1 чел)(астма)Местные реакции (зуд)002,5% (1 чел)В рамках исследования ГИМП (все пациенты) и в Московских клиниках (32 из 85больных – 37,6%) также анализировали показатели шкал депрессии Бека и шкалы хроническойусталости (см.
Приложение 7) в связи с результатами исследований КЖ. Эти шкалы позволяютоценить не только тяжесть депрессии и хронической депрессии в целом, а также выраженностьотдельных симптомов депрессии. Важным преимуществом является чувствительность теста вотношении динамики депрессивного расстройства. Надежность и валидность данногоопросника неоднократно подтверждена в многочисленных исследованиях при РС (Sullivan M.J.89et al., 1995; Булдакова Н.В.
и Бойко А.Н., 2006; Овчаров В.В. и соавт. 2007). При анализеданных, полученных при тестировании пациентов в ходе исследования ГИМН по шкаледепрессии Бека, достоверных отличий по среднему баллу между группами не былозафиксировано (таблица 17).Шкала Бека является одним из наиболее распространенных нейропсихологических тестовдля выявления и оценки тяжести депрессии, в том числе у больных с РС. Шкала охватывает 21симптом депрессии: пониженное настроение, пессимизм, чувство недовольства собой,неудовлетворенности,вины,самообвинение,влечениексмерти,раздражительность,неспособность к работе, нарушение сна и т.д.
Применительно к каждому вопросу возможнычетыре утверждения, отражающие различные степени самооценки. Вопросник выдавалсяпациентам без названия подшкал (Приложение 7). Набранные баллы в последующемсуммировались. Оценка результатов: 0-9 - отсутствие депрессивных симптомов, 10-15 - легкаядепрессия (субдепрессия), 16-19 - умеренная депрессия, 20-29 - выраженная депрессия (среднейтяжести), 30-63 - тяжелая депрессия,Модифицированная шкала хронической усталости или влияния усталости (ModifiedFatigue Impact Scale, MFIS) основана на вопросах, которые наиболее часто возникают приразговоре с пациентами о влиянии хронической усталости (утомляемости) на их жизнь. Даннаяшкала оценивает влияние утомляемости с точки зрения физического, когнитивного ипсихосоциального функционирования пациента. Шкала содержит 21 вопрос, ответ на которыйподразумевает выбор: никогда, редко, иногда, часто, почти всегда.
За каждый ответ начисляется0, 1, 2, 3 или 4 балла соответственно. Баллы, начисленные за каждый вопрос, суммировались.Вопросник заполнялся пациентами полностью под контролем врача, который объяснял неясныемоменты. Результат от 0 до 12 оценивался как минимальная утомляемость, от 13 до 36 – какумеренная утомляемость, от 37 до 84 выраженная усталость. Модифицированная шкалаутомляемости, состоящая из 21 вопроса традиционно используется для оценки астении упациентов с рассеянным склерозом.
В шкале три подшкалы, оценивающие влияние астении нафизическую (вопросы 1-7, 9,10), умственную (вопросы 12-21) и социальную (вопросы 8, 11)активность. На каждый вопрос возможно 5 вариантов ответа «ни разу, редко, иногда, часто,почти всегда». Полностью шкала приведена в Приложении 8.Все пациенты, включенные в исследования, заполняли формы Информированногосогласия (Приложение 9).902.5. Методы оценки медико-экономического значения рассеянного склерозас учетом КЖ пациентовЭтот раздел исследований проводился в рамках реализации обще-Европейского проектаЕвропейской платформы обществ РС (the European Platform of MS Societies).
В нем принялоучастие 16 стран Европы (Австрия, Бельгия, Венгрия, Великобритания, Германия, Дания,Испания, Италия, Нидерланды, Польша, Португалия, Россия, Франция, Чехия, Швейцария иШвеция) (Kobelt G. et al., 2017). Включались пациенты с диагнозом РС по критериям МакДональда (Polman C.H. et al., 2011) в возрасте старше 18 лет.Пациенты при обращении в специализированные центры РС или по интернету заполнялиопределенные опросники, включающие оценку КЖ и экономические характеристики на 2015год.
Первый вариант этого опросника был разработан в конце 1990-х годов, затем адаптировани улучшен с учетом информации за последние 15 лет. Опросник уже использовался вразличных исследованиях (Kobelt G. et al., 2006а и 2006б). Для данного исследованиявопросник был пересмотрен с помощью международной группы клинических экспертов по РСи оценке КЖ, включены новые вопросы в отношении симптомов и их тяжести, и влияние РС напроизводительность труда. Опросник был переведен на различные языки и обязательнопроверен вторым переводчиком и специалистом по РС.
Учитывая большое количество странисследования, конкретные вопросы по стране были исключены, был сделан ряд компромиссов,упрощений и ограничений. Опросник был также переведен на русский и валидизирован вдополнительных исследованиях (Приложение 10).Сроки ответов менялись в зависимости от вопроса с целью минимизации ошибкивспоминания: месяц - для использованных препаратов, коммунальных услуг и семейнойпомощи; 3 месяца - для госпитализации, консультаций, исследований и анализов,нетрудоспособности по болезни и обострений; 12 месяцев - для крупных инвестиций.Оценивали также анамнез заболевания, его тяжесть и активность (среднегодовую частотуобострений), тип течения, демографические показатели (пол, возраст, образования итрудоспособность и тд.), госпитализации (сроки, вид помощи, и т.д.), амбулаторная помощь(консультации, обследования, лечение и т.д.), социальные расходы, помощь семьи.
Для оценкисимптомов РС и проблем на работе дополнительно использовали специально разработанныеварианты Визуальной Аналоговой Шкалы (ВАШ), где выраженность изменений оценивали вбаллах от 0 – нет проблем, до 10 – очень тяжелые проблемы. Качество заполнения опросниковпроверялось специалистами по РС, в частности информация о госпитализациях, оказываемомлечении и т.д. (Kobelt G. et al., 2017).91Набор участников только из специализированных клиник РС позволяет увеличить долюпациентов на ранних стадиях РС при активных заболеваниях и на лечении ПИТРС. Заполнениеопросника во время посещения клиники позволяет более точно оценить потребление ресурсов.Больные с неуточненным диагнозом РС исключались.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
