Диссертация (1174214), страница 19

Просмтор этого файла доступен только зарегистрированным пользователям. Но у нас супер быстрая регистрация: достаточно только электронной почты!

Текст из файла (страница 19)

Важно, что модификации одногопризнака старения, а именно укорочения теломер, может быть достаточно длязамедления не одного, а нескольких возраст-ассоциированных состояний [88]. Внастоящее время ведутся поиски эффективных и безопасных активаторовтеломеразы. Наиболее убедительные позиции на сегодня у модификации образажизни. У мужчин, страдающих раком предстательной железы, отмечалосьувеличение АТ в мононуклеарах на 30% в течение 3 месяцев на фоне диеты снизким содержанием жиров и повышением физической активности [577].

Уженщин с избыточным весом АТ увеличилась на 18% при уменьшении стресса иосознанном питании [209]. Ежедневные медитативные практики могут приводитьк улучшению психического и когнитивного статуса, снижению уровнядепрессивных симптомов и увеличению АТ [444]. Медитация в течение 3 месяцеввызвала не только положительные психологические изменения, но и повышениеАТ на 30% [376]. Наиболее детально изучено влияние средиземноморской диетына АТ [103].

Лица с самой высокой приверженностью такой диете имели самыедлинные теломеры, а также наибольшую АТ, причем, влияние диеты навариабельность ДТ было опосредовано именно уровнем АТ и было независимо отмножества других влияющих факторов, таких как возраст, пол и статус курения.Это первое исследование, определяющее АТ главной детерминантой состоянияздоровья исследуемых.Среди фармакологических активаторов теломеразы следует назвать ТА-65,половые гормоны, статины, блокаторы РААС. Лечение активатором теломеразыTA-65(био-активноевещество,изолированноеизрастенияAstragalus102membranaceus) увеличивало ДТ у мышей [87], зебровой амадины [612], человека[326], улучшало некоторые возраст-ассоциированные параметры у мышей и людей[87, 326], но не влияло на продолжительность жизни животных.

У пожилыхздоровых добровольцев, получавших ТА-65, отмечалось улучшение состоянияиммунной, сердечно-сосудистой системы, метаболизма и минеральной плотностикостей [326]. Хотя данных о росте числа онкологических заболеваний у людей,получавшихТА-65,нет,вызываетнастороженностьспособностьТА-65активировать онкоген с-myc, способствующий развитию рака [509].

Считается, чторазвития нежелательных последствий можно избежать путем прямой доставкиTERT c использованием адено-ассоциированных вирусов (ААВ). Поскольку притакой терапии активация TERT ограничена несколькими делениями, онапредставляется вполне безопасной. Такая тактика существенно замедляетнаступление возраст-ассоциированных патологий у мышей и увеличиваетпродолжительность жизни животных [88]. Реактивация теломеразы с помощьюААВ у взрослых и старых мышей привела к увеличению их продолжительностижизни без увеличения риска канцерогенеза. Медиана продолжительности жизниувеличилась на 24% у 1-летней мыши, на 13% у 2-летней. Старые мыши, леченныеААВ, демонстрировали уменьшение проявлений остеопороза, ИР, существенноулучшились их функциональные и когнитивные способности, метаболическиефункции [377], увеличилась средняя ДТ, уменьшилось количество коротких иочень коротких теломер.

При всей перспективности такая тактика нуждается вдальнейшем изучении в доклинических и клинических исследованиях. АктивацияTERT на транскрипционном уровне происходит и под влиянием половых гормонов[141]. В связи с этим лечение андрогенами на протяжении десятков летиспользовалось в качестве терапии первой линии при апластической анемии [377].В исследовании мышей с развернутой картиной апластической анемиии,вызванной короткими теломерами, терапия андрогенами защищала теломеры отукорочения и животных от смертельного исхода [72], что может служитьподтверждением эффективности терапии активаторами теломеразы при лечениителомеропатий.103Важными активаторами теломеразы можно считать статины [24]. Висследовании Boccardi с соавт.

терапия статинами у пожилых людей (среднийвозраст 64 года) была связана с более высокой АТ, более длинными теломерами иболее медленным укорочением теломер по сравнению с контрольной группой, непринимающей этот препарат [102]. Влияние статинов на ДТЛ было опосредованоАТ независимо от возраста, пола и статуса курения. Кроме того, в этомисследовании наблюдалось увеличение АТ с увеличением возраста. Учитывая, чтов исследованиях на модельных животныхи в культуре клеток теломеразапреимущественно действует на более короткие теломеры, авторы предположили,что небольшое увеличение АТ с возрастом может способствовать восстановлениюболее коротких и дисфункциональных теломер. Исследование не толькоподтвердило роль статинов как новых модуляторов АТ, но и продемонстрировалоуменьшениестепениПоложительноеукорочениявлияние наАТтеломермогутприактивацииоказывать ителомеразы.блокаторыРААС.Подтверждением тому могут служить результаты работы XinFeng с соавт.[802], вкоторых изучаласьДТ в гломерулярных мезангиальных клетках, ускоренностареющих под влияниемАТIIи роль БРА лозартана в замедлении этогопроцесса.

Клетки были разделены на 3 группы: контрольную группу, группу, накоторую воздействовал АТII (10-6 моль / л) и группу АТII + лозартан (лозартан,10-5 моль/л). Затем их культивировали в течение 72 часов. ДТ анализировалась спомощью Саузерн-блоттинга, кроме того, изучали клеточную морфологию,определяли β-галактозидазу, с помощью Вестерн-блоттинга оценивали экспрессиюбелков P53 и P21. По сравнению с контрольной группа клеток, обработанная АТII,демонстрировала заметно более короткую ДТ , остановку клеточного цикла,усиленное окрашивание β-галактозидазой и повышенную экспрессию P53 и P21.

Вклетках группы АТII + лозартан отмечались более длинные теломеры, уменьшениеβ-галактозидазы и P53 и P21. Авторы предположили, что влияние лозартана на ДТопосредовано его влиянием на АТ.Идентификация путей, которые регулируют долголетие, имеет решающеезначение для разработки стратегий увеличения продолжительности жизни и104улучшения здоровья. Теломераза представляется выигрышным кандидатом длятаких вмешательств. Активация теломеразы химическимили природнымактиватором может привести к более длительной продолжительности жизни иуспешному старению, профилактике возраст-ассоциированных заболеваний.105ГЛАВА 2.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ2.1. Дизайн исследованияВ исследование были включены 303 пациента (104 мужчины и 199 женщин)изчислаобратившихсявФГБУГНИЦПММинздраваРоссиидляпрофилактического консультирования, не имевшие клинических проявлений ССЗ,связанных с атеросклерозом, и других хронических заболеваний.Протокол исследования был одобрен независимым этическим комитетомФГБУ «НМИЦ ПМ» Минздрава России (Протокол №09-01/14 от 7 октября 2014г.).Все участники дали письменное информированное согласие на участие висследовании.Исследование состояло из 3 этапов: 1 этап – отбор участников в исследование;2 этап (одномоментное исследование) - изучение связи возраст-ассоциированныхизменений артериальной стенки с гормонально-метаболическим статусом, ДТЛ, АТ;3 этап (проспективный) – изучение влияния терапии периндоприломаторвастатином на АТ, ХВВ и ОС.Схематично дизайн 1 и 2 этапов исследования представлен на рисунке 2.Рисунок 2. Дизайн I и 2 этапов исследованияи1062.1.1.Критерии включения и исключенияКритерии включения:Мужчины и женщины в возрасте от 25 лет и старшеПодписание информированного согласия на исследованиеКритерии исключения:Клинические проявления атеросклероза (ИБС, включая инфарктмиокарда; церебро-васкулярная болезнь, включая инсульт; перемежающаясяхромота)Семейная ГХСМорбидное ожирениее (ИМТ > 40 кг/м2);АГ 3 степениАГ, по поводу которой проводилась постоянная гипотензивная терапияВторичные формы АГКлинически значимая патология клапанов сердцаКлинически значимые нарушения ритма сердца и проводимостиКардиомиопатииХроническая сердечная недостаточность со снижением систолическойфункции ЛЖ (фракция выброса левого желудочка < 50%)Дыхательная недостаточностьПеченочнаянедостаточность(повышениеуровняпеченочныхтрансаминаз выше 3N, билирубина выше 2N)ХБП (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2)Онкологические заболевания, в том числе в анамнезеПсихические заболеванияДиффузные болезни соединительной тканиЭндокринныезаболевания,вт.ч.СД1и2типа(еслипродолжительность СД2 более 1 года, пациент получал лечение по поводу СД илиимеются микроваскулярные осложнения среднеймакроваскулярные осложнения)Гематологические заболеванияи тяжелой степени и/или107Инфекционные заболеванияБеременность и период лактацииРегулярный прием любых препаратовОтказ от участия в исследовании2.2.

Скрининговый визитСкрининг прошли 450 человек.На скрининговом визите проводились:Сбор анамнезаИзучение медицинской документацииАнтропометрические измерения (определение роста, массы тела, ИМТ,ОТ и ОБ. ОТ и ОБ определяли с помощью сантиметровой ленты с точностью до 0,1см. Взвешивание осуществлялось с помощью медицинских весов «Avery Berkel»Model HL 120 c точностью до 0,1 кг. Рост измеряли ростомером с точностью до 0,5см. ИМТ рассчитывался по формуле Кеттле: ИМТ = масса тела (кг)/рост (м)². Обожирении говорили, когда ИМТ > 30 кг/м².

Характеристики

Список файлов диссертации