Диссертация (1174214), страница 18
Текст из файла (страница 18)
Мета-анализ 17 исследований показал, что унастоящих и бывших курильщиков старше 60 лет смертность на 83% и 34%,соответственно, выше, чем у некурящих [288]. При этом связь курения с ДТЛпрослеживается не всегда. В работе Valdes с соавт., Strandberg с соавт. курениебыло ассоциировано с короткими теломерами [701; 737]. Наоборот, в Датскомисследовании55 568человекпотреблениетабакабылопричинно-следственно связано со смертностью, но не было связано с короткими теломерами[623]. Авторы предположили, что путь от потребления табака к повышениюсмертности не связан с модулированием ДТ. Известно, что курение вызываетусиление ОС. Под влиянием курения в культуре эндотелиальных и ГМК сосудовнаблюдалась активация NАDPH-оксидазы и продукция АФК [406]. В работе Farhatс соавт.
клеточное старение в культуре эндотелиальных клеток, изолированных извнутренней маммарной артерии курящих и некурящих пациентов с ИБС, былосвязано с ОС и ХВ, но не было связано с ДТ [257]. Возможно, ОС при курениивызывает не РКС, а стресс-индуцированное клеточное старение.1.9.5. Связьдлинытеломерсартериальнойгипертонией,нарушениями липидного обменаНеоднозначны данные о взаимосвязи ДТЛ с АД и показателями липидногообмена. В экспериментальных работах были описаны два механизма развития АГ:на фоне повышения и на фоне снижения АТ. В первом случае у спонтанно96гипертензивных крыс еще до развития АГ в медии аорты регистрировались болеедлинные теломеры, высокая АТ, отмечалась усиленная пролиферацияГМК.Известно, что АТ возрастает в ответ на повреждение [595]. Увеличение экспрессиителомеразыбылоотмеченовкардиомиоцитах,эндотелиоцитахифибробластах поврежденной холодом сердечной ткани лабораторных мышей, чтоподтверждает роль теломеразы в регуляции репарации и регенерации тканей[619].
Было высказано предположение, что именно нарушение баланса междупролиферацией и апоптозом ГМК приводит к ремоделированию стенки аорты иразвитию АГ [146].Во втором случае был описан другой механизм развития АГ, связанный снизкой АТ, короткими теломерами и увеличением продукции эндотелина-1 [589].Разброс мнений по этому вопросу наблюдается и в клинических работах. Внекоторых из них обнаруживали связь между АД и ДТЛ [219; 267], в других связьне установлена [249]. Связь АГ с ДТЛ, в первую очередь, можно объяснить еесвязью с ИР и ОС [223]. Demissie с соавт. обследовали 327 мужчин в возрасте 4089 лет.
ДТЛ была обратно пропорционально связана с индексом НОМА, маркерамиОС.Пациенты с АГ имели более короткую ДТЛ по сравнению с«нормотониками», но когда ИР была включена в регрессионную модель, АГперестала независимо влиять на ДТЛ.В большинстве исследований связь ДТЛ с основными показателямилипидного обмена не установлена [121; 646]. Исключение составляют ЛВП,которые продемонстрировали положительную взаимосвязь с ДТЛ как в молодом,так и в пожилом возрасте [172].
Предполагают, что эта ассоциация обусловленаантиоксидантным и противовоспалительным действием ЛВП.Поскольку ДТЛ и скорость укорочения теломер зависят от окружающихфакторов, они могут оказаться полезными в мониторировании эффективностивмешательств, направленных на улучшение прогноза при многих возрастассоциированных заболеваниях.971.10. Связь длины теломер, активности теломеразы с активностьюренин-ангиотензин-альдостероновой системы, уровнем гормонов,определяющих метаболизмДТ отражает как врожденную предрасположенность к ускоренному РКС(длина теломер - наследственная черта), так и накопившийся в течение жизни грузОС [22].
Активации РААС сопутствует усиление ХВВ и ОС (подробнее об этомговорится в главе 4).О существовании связи ДТЛ и активации РААС свидетельствуютрезультаты Фремингемского исследования [746]. В нем приняли участие 1203человека (средний возраст 59 лет, 51% женщин). По результатам многофакторногоанализа выявлено, что ДТЛ была прямо пропорционально связана с уровнемальдостерона, обратно пропорционально с активностью ренина плазмы (АРП),отношением ренин-альдостерон, при этом связь была сильнее у пациентов с АГ.Известно, что ускоренное укорочение ДТЛ отмечается при некоторыхпсихических заболеваниях, в частности, при большом депрессивном расстройстве[463] и хроническом стрессе [658].
В исследовании с участием матерей хроническибольных детей была показана ассоциация выраженности психологического стрессас ОС, более низкой АТ и более короткими теломерами [247]. Основные механизмыэтогопроцессаостаютсямалоизученными,полученныеданные носятпротиворечивый характер. В одних исследованиях длительное воздействиекортизола приводило к снижению АТ и укорочению теломер [177], в другихдлительное воздействие кортизола удлиняло теломеры [130].
В in vivo иследованиина мышах 4 недели воздействия кортикостерона привело к укорочению теломер[138]. Воздействие на культуру клеток физиологических уровней кортизолаприводилок снижению АТ [178]. Самое крупное на сегодняшний деньклиническое исследование the Netherlands Study of Depression and Anxiety (2981человек, 652 здоровых человека, остальные – с тревожным или депрессивнымрасстройством) показало, что самые короткие теломеры обнаруживались у тех, ктоимел наибольшее повышение кортизола в утренние часы, т.е чья гипоталамо-98гипофизарно-надпочечниковая ось была самой чувствительной [614]. В другомисследовании было отмечено, что ДТЛ была обратно пропорционально связана суровнем кортизола в 12-часовой порции мочи [248].
В работе Parks с соавт.выявлена тенденция к укорочению теломер как у пациентов с высоким, так и снизким уровнем кортизола, наиболее благоприятным в отношении ДТЛ оказалсяумеренный уровень кортизола [585]. Связь между гормонами стресса и ДТЛопосредуется воспалением, ОС, ускоренным оборотом клеток, метаболическимиизменениями[615].Стрессиндуцируетопосредованныйцитокинамиострофазовый воспалительный ответ [95; 405], увеличивая пролиферациюгемопоэтическихклеток-предшественников[336].Влияниестрессанакороткоживущие гранулоциты определяется его воздействием на гемопоэтическиестволовые клетки.
На репликацию и экспансию более долгоживущих лимфоцитовстресс может иметь стимулирующий или супрессивный эффект в зависимости оттого, острый он или хронический [297]. Теломеразная активность, хотя и внебольшом количестве, определяется именно в Т- и В-лимфоцитах [784]. ОбщаяАТ в периферических мононуклеарах, таким образом, зависит от количества Т- иВ-лимфоцитов и АТ в них. Пролиферация и способность к повторным раундамэкспансии является важнейшей чертой эффективной функции лимфоцитов. Врезультате многократных делений наступает репликативное старение лимфоцитов,которое характеризуется укорочением теломер и снижением АТ.
Степеньукорочения теломер зависит от количества вовлеченных в стрессовую реакциюсистем (повышение утреннего кортизола, повышение ИЛ-6, С-РБ, ЧСС) [56].В литературе, к сожалению, крайне немногочисленны данные о связифункции щитовидной железы и биологии теломер у здоровых людей, нестрадающих онкологическими заболеваниями. В то же время предположитьналичие такой связи можно вполне обоснованно. АТ определяется в моноцитах илимфоцитах периферической крови, а активность щитовидной железы игипоталамо-гипофизарно-тиреоидной оси играют основную роль в модулированиииммунного ответа [585]. В клинических работахуровни ГЩЖ в пределахфизиологических значений положительно коррелируют с количеством активных99иммунных клеток, таких как Т-хелперы, лимфоциты памяти, и отрицательнокоррелирует с наивными компонентами иммунной системы [349].
Достаточныйуровень T3 связан с хорошим иммунным ответом в старческом возрасте,что демонстрируют данные Leiden 85-plus Study [636]. Пациенты с гипертиреозомотличаютсянеуравновешеннымииммуннымиреакциями,включаядиспропорциональное (увеличенное или уменьшенное) производство антител[479], увеличение миграции полиморфноядерных лейкоцитов [794], пролиферациюлимфоцитов [236] и увеличение количества АФК, в частности, перекиси водородаи супероксида, снижение активности антиоксидантных ферментов [215].
Пациентыс гипотиреозом демонстрируют противоположный фенотип [410]. Можнопредположить, что активность ГЩЖ должна коррелировать и с АТ, какпоказателем, отражающим функциональное состояние клеток иммунной системы.В большом популяционном исследовании с участием пожилых мужчин(n=2744, средний возраст 75,5 лет) было показано, что ДТЛ положительно связанас ИПФР-1, аболее высокая концентрация ИПФР-1 в сыворотке была связана сменьшим риском иметь теломеры с длиной, относящейся к нижнейтерцилизначений [515].
В другом клиническом исследовании (n=551) при многофакторномрегрессионном анализе также отмечалась положительная ассоциация междуконцентрацией ИПФР-1 и ДТЛ [398]. Как известно, с увеличением возраста ИПФР1 положительно связан с параметрами, отражающими общее здоровье, такими кактощая масса, физическая активность и статус питания [392]. Низкая концентрацияИПФР-1 в сыворотке, а также короткие теломеры являются ФР снижениякогнитивной функции, метаболических нарушений и выраженного атеросклерозау пожилых людей [121; 287]. Возможно, низкая концентрация ИПФР-1 и короткаяДТЛ - это лишь отражение плохого общего состояния здоровьячеловека,возможно, существует причинно-следственная связь между ИПФР -1 и ДТЛ.1001.11. Возможности управления длиной теломер, активностьютеломеразыКак уже было сказано, теломераза представляет собой протеиновый комплекс,содержащий каталитическую субъединицу обратной транскриптазы TERT исвязанный с ней шаблон РНК TERC.
TERC повсеместно экспрессируется в клеткахзародышевой линии и стволовых клетках [260], тогда как TERT экспрессируетсятолько в клетках, содержащих теломеразу [800]. Это связано с тем, что АТрепрессируется в большинстве нормальных соматических тканях человека дорождения [407] за исключением первичных половых клеток, активированныхлимфоцитов, клеток гладкой мускулатуры и фибробластов [79]. Поддержаниетеломеразной активности предупреждает ускоренное укорочение теломер и можетподдерживать клеточную пролиферацию бесконечно [486]. К примеру, путемвысокой экспрессии TERT были получены бессмертные линии пигментногоэпителиясетчатки,дермальныхфибробластов,эндотелиальныхклеток,остеобластов, стромальных клеток, клеток миометрия и предшественниковнейронов.Наоборот,демонстрировалинокаутныемышисвыключеннымгеномтеломеразыболее высокий процент клеток с короткими теломерами вразличных тканях, сниженную способность тканей к регенерации [53].
Когдаистощение теломер наступает преждевременно за счет мутации в генах теломеразыили шелтерина в половых клетках, развиваются так называемые теломеропатииили теломерные синдромы [53]. У людей мутации в гене TERC связаны сврожденным дискератозом, аутосомно-доминантным заболеванием, приводящимк развитию признаков раннего старения, таких как поседение волос, потеря зубов,подавление функции костного мозга, цирроз печени, фиброз легких и рак кожи[763].
Гетерозиготная мутация гена TERT, ослабляющая АТ, вызывает угнетение вработе костного мозга с развитием апластической анемии [806]. Было высказано101предположение, что активация теломеразы может замедлять клеточное старение ислужить основой для обеспечения долгой и здоровой жизни [699].При этом чрезмерная активация теломеразы на фоне мутаций может иметь инежелательные последствия. Так, экспрессия теломеразы у трансгенных мышейоказала омолаживающий эффект на состояние тканей, но и вызвала у нихповышение частоты рака, что нивелировало роль активации теломеразы вувеличении продолжительности жизни [301].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
