Диссертация (1174214), страница 16
Текст из файла (страница 16)
Эндотелиальные клеткиизпораженныхатеросклерозомучастковэкспрессируютбольшегалактозидазы (т.е демонстрируют признаки сенесцентности) [503].бетаМного85сенесцентных клеток обнаруживается и среди ГМК, моноцитов и макрофагов АСБ[777]. Наоборот, в маммарной артерии меньше сенесцентных клеток [503].Сенесцентные клетки, как известно, демонстрируют секреторный фенотип саутокринной и паракринной активностью [777].
Благодаря секреторной активностинакоплениесенесцентныхклетокусиливаетхроническоевоспаление,ремоделирование тканей, способствует развитию как дегенеративного, так ипролиферативного фенотипов возраст-ассоциированных изменений, в том числе иатеросклероза. Более короткие теломеры и повышенная провоспалительнаяактивность были обнаружены в нестабильных АСБ у больных острым коронарнымсиндромом [142].Очевидно, перспективы борьбы с атеросклерозом могут быть связаны споддержанием ДТ на фоне повышения АТ в клетках артериальной стенки. Samperc соавт. показали, что критически короткие теломеры могут стать полностьюфункционально активными путем восстановления их теломеразой [648]. Онинаблюдали гетерозиготных TERC + / - мышей, TERC-нулевых мышей с короткимителомерами, нестабильными хромосомами и признаками преждевременногостарения.
При восстановлении теломеразной активности в позднем поколенииTERC-нулевых мышей у них исчезают признаки хромосомной нестабильности, атакжепризнакипреждевременногостарения,втомчислеисосудов.Гиперэкспрессия TERT в ГМК аорты человека приводила к увеличению ДТ ипродолжительности жизни клеток [777]. ГМК сохраняли нормальную морфологиюи дифференцировку, у них отмечалась высокая жизнеспособность, архитектурно имеханически они превосходили клетки сосудов, полученные от контрольнойгруппы,гдетеломеразанеактивировалась.Теломеразав кардиомиоцитах человека может поддерживать регенерацию миокарда [396]. Утрансгенных мышей усиленная экспрессия TERT в клетках миокарда защищала отапоптоза и возрастного укорочения теломер, а также сглаживала последствияишемических и биомеханических травм (уменьшались размер ИМ, фиброз иулучшалась систолическая функция миокарда) [564; 565].861.7.6.
Длина теломер, активность теломеразы и риск сердечнососудистых заболеванийДанные о взаимосвязи биологии теломер (понятие, объединяющее ДТ и АТ) ивозраст-ассоциированных заболеваний неоднозначны. В многочисленных работахпоказана связь ДТ с развитием и прогнозом ССЗ, СД2, деменции [777]. Эта связьактуальна как для более молодых людей [267], так и для пожилых [777]. Порезультатам проведенного недавно мета-анализа снижение ДТЛ на величину равную1 стандартному отклонению связано с 21%, 24%, 37% повышением риска инсульта,ИМ, СД, соответственно [204].
В крупном Датском исследовании (19 838 участниковиз общей популяции, наблюдение 19 лет) отмечалось увеличение риска развитияИМ, ИБС, смерти (ОР 1,24; 1,24; 1.49, соответственно) в группе с наиболее низкойдецилью ДТ по сравнению с группой с наиболее высокой децилью [781]. West ofScotland Primary Prevention Study также продемонстрировало, что ДТЛ может бытьпредиктором развития неблагоприятных ССС в группе мужчин среднего возраста ивысокого КВР. Лечение статинами (правастатином) нивелировало риск, связанныйс более короткими теломерами [121].У лиц с ранними проявлениями ИБС (ИМ в молодом возрасте) средняя ДТЛбыла короче по сравнению со здоровыми людьми того же пола и возраста. Болеетого, скорость укорочения теломер у этих пациентов была выше [647].Биологический возраст, установленный на основе анализа ДТЛ, у пациентов сранним ИМ был на 11 лет больше, чем у здоровых людей [781].В исследовании, где сравнивалась ДТЛ в 4 группах, состоявших из: 1) 598мужчин моложе 60 лет, перенесших ИМ, 2) 413 пациентов после аортокоронарного шунтирования, 3) 461 пациента с семейной ГХС и 4) 653 здоровыхмужчин того же возраста, было показано, что ДТЛ была значимо ниже у больныхлюдей по сравнению со здоровыми (р=0,04).
Среди пациентов с семейной ГХС ДТЛбыла короче (р=0,012) у тех, кто имел клинические проявления ИБС по сравнениюс не имевшими таковых. При этом ДТЛ не была связана ни с одним ФР заисключением возраста. Таким образом, лица с ИБС имеют более короткие87теломеры, чем здоровые люди, и эта закономерность распространяется напациентовсмоногеннымииполигеннымиформамиИБС.Врядеэпидемиологических исследований была показана связь ДТЛ и с другимипроявлениями атеросклероза: инсультом, периферическим атеросклерозом [558]. Вто же время существуют работы, не обнаружившие этой связи.
В небольшомитальянском исследовании ДТЛ не отличалась у 199 пациентов 18-48 лет,перенесших ИМ, и 190 здоровых лиц того же пола и возраста [637]. ДТЛ непредсказывала развитие ССО в течение 9 лет наблюдения. При этом ДТЛ былазначительно короче у имевших АГ по сравнению с лицами с нормальным АД(р=0,04). Авторы объяснили полученные результаты молодым возрастомучастников и небольшим размером выборки. В продольном бельгийскомисследовании Asklepios (с участием 2509 человек) ДТЛ оценивалась у людей 35-55лет без признаков ИБС.
Она не отличалась у лиц с наличием и отсутствием всемейном анамнезе ИБС. На основании полученных результатов авторы неподдержали теломерную теорию ИБС, говорящую о том, что короткие теломерымогут способствовать развитию ИБС [213].Роль теломеразы в развитии ССЗ изучалась еще меньше. Мутация генов,кодирующих экспрессию теломеразы, была выявлена у пациентов с дилатационнойкардиомиопатией и перенесших ИМ в раннем возрасте [781].Существуют достаточно убедительные доказательства связи биологиителомерсвозраст-ассоциированнымиизменениямиартериальнойстенки.Укорочение теломер способствует развитию РКС, развитию и прогрессированиюЭД и атеросклероза. Получены свидетельства о наличии общих механизмовразвития ССЗ и укорочения теломер.
Так, одни и те же однонуклеотидныеполиморфизмы генов связаны как с ДТЛ, так и с риском развития ССЗ [184]. Номногие вопросы остаются нерешенными. В частности, не понятно, является лиДТЛ независимым маркером риска развития ССЗ, связана ли она с какими-тоопределенными факторами КВР или с величиной всего бремени ФР, меняется лихарактер взаимосвязи с возрастом. Для внесения ясности в данный вопроснеобходимы дальнейшие исследования.881.8.Связь длины теломер, активности теломеразы с маркерамихронического воспаления и окислительного стрессаСуществует мнение, что воспаление не только является платформой дляразвития сосудистого старения, но и связующим звеном между ДТ и состояниемартериальной стенки [781].
Считается, что при воспалении повышается скоростьукорочения ДТЛ за счет увеличения количества клеточных делений и усиления ОС,что приводит к развитию фенотипа сенесцентных клеток и, с одной стороны,способствует старению артерий (о чем было сказано выше), с другой, еще большеусиливает воспаление. Ведь известно, что клетки с более короткими теломерамивыделяют большее количество воспалительных цитокинов, в том числе ИЛ-6, СРБ, т.е. короткая ДТ может способствовать поддержанию воспаления [81]. У лиц сзаболеваниями воспалительного характера (рак, аутоиммунные и дегенеративныезаболевания, диабет и т.д.) ДТЛ была короче по сравнению со здоровыми людьми[229].У подростков 13-16 лет, т.е.
лиц, не подверженных длительномувоздействию ФР, ДТЛ была отрицательно связана с уровнем С-РБ и ФБГ и несвязана с традиционными ФР ССЗ [696].Открытым остается вопрос о взаимосвязи хронического воспаления и АТ.На сегодняшний день данные противоречивы и говорят о способностивоспалительных цитокинов как подавлять, так и увеличивать АТ [803]. Rentoukas ссоавт.наблюдалиповышениеактивностителомеразывмононуклеарахпериферической крови на фоне повышения ФНО-a и ИЛ-6 у пациентов сметаболическим синдромом [425]. Ghosh с соавт. обнаружили, что теломеразанепосредственно связана сNF-kB, который является основным регуляторомвоспаления и играет центральную роль в модуляции действий ФНО-α [293].
Сдругой стороны, старение и / или теломерная дисфункция могут провоцироватьвоспалительные процессы, а дисфункция теломеразы может вызвать повышениеактивности многих воспалительные маркеров [42].Взаимосвязь ОС с ускоренным укорочением теломер, обнаруженная в целомряде работ [425], объясняется более высокой чувствительностью теломерных89участков ДНК по сравнению с геномом в целом к воздействию АФК. Известно, чтоАФК наиболее тропны к гуанину, которым богаты теломерные повторы.
При ихвзаимодействии образуется гуанин-модифицированный участок ДНК, в результатечего нарушаются дальнейшие пути «ремонта ДНК» [356]. Кроме того, теломернаяДНК после одноцепочечных разрывов восстанавливается более медленно инеполноценно, чем геномная ДНК [425]. Изменения, происходящие в результатевоздействия АФК, носят кумулятивный характер [567]. С возрастом происходитнакопление точечных мутаций и делеций в мтДНК, которое приводит к развитиюмитохондриальной дисфункции и генерации избытка АФК, повреждающих мтДНКеще сильнее. Замыкается порочный круг. Кульминацией процесса являетсяукорочение теломер. Было доказано, что уменьшениеОС и гипоксииподдерживает ДТ, увеличивает АТ и продлевает срок жизни клетки [84].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
