Диссертация (1174214), страница 11
Текст из файла (страница 11)
Учитывая более длительнуюциркуляцию в крови NT-proBNP, именно его определение признано болееинформативным [551]. Обе молекулы оказывают мочегонное, натрийуретическоеи сосудорасширяющее действие, ингибируют нейрогормональную активацию,участвуют в процессах воспаления как в кардиомиоцитах, так и в ГМК сосудов[183].Эндокриннаяфункцияспособностикардиомиоцитовпредсердныйнатрийуретическийсердца,заключающаясяпродуцироватьпептидиBNP,ивсекретироватьявляетсяважнымэлементом нейроэндокринной регуляции сосудистого гомеостаза [153;183].
BNPпринимает участие в сосудистом ремоделировании и образовании АСБ у человека,что рассматривается как биомеханический ответ на гемодинамическую перегрузку60[385]. Активность экспрессии гена BNP возрастает по мере увеличениявыраженности атеросклероза [153].
BNP и NT-proBNP даже в пределахнормальных значений являются предикторами риска ССО: смерти, инсульта,транзиторных ишемических атак и ИБС [775]. Уровень NT-proBNP коррелирует ссубклиническими проявлениями коронарного и каротидного атеросклероза, аименно, кальцификацией коронарных артерий [26] и ТКИМ сонных артерий [588].УпациентовсАГбылавыявленанезависимаяотклиническихиэхокардиографических показателей, метаболического и сердечно-сосудистогориска ассоциация между NT-proBNP и ТКИМ. На основании этого был сделанвывод о том, что концентрация NT-proBNP может рассматриваться как маркердоклинического атеросклероза при бессимптомной гипертонии [473].
У пациентовсАГBNPсвязанстакимипоказателямисердечногоисосудистогоремоделирования, как гипертрофия левого желудочка [552], диастолическаядисфункция [369], ЭД и повышение артериальной жесткости [552]. Учитывая, чтоконцентрация NT-proBNP в плазме увеличивается при увеличении количествапораженных бассейнов, т.е. при сочетании каротидного и коронарногоатеросклероза, этот показатель может считаться количественным для оценкидоклинического поражения артерий у пациентов с АГ. Результаты Далласскогоисследования показали, что коронарный атеросклероз, индуцируя преходящуюишемию миокарда и последующую дисфункцию ЛЖ, может привести кувеличению синтеза BNP [26].При растущем количестве исследований связи ФР ССЗ и измененийартериальной стенки, некоторые важные вопросы остаются вне зоны вниманияспециалистов.
К числу таких вопросов следует отнести изучение роли ФР у людейстаршего возраста. Прогностическая роль большинства ФР была доказана висследованиях, включавших, в основном, лиц среднего возраста. Можнопредположить, что эти ФР окажутся менее значимыми у тех, кто, дожив достаршего возраста, не переносил ССЗ [19]. Кроме того, слабо изучена связьтрадиционных и новых ФР с состоянием артериальной стенки у лиц безклинических проявлений ССЗ. А ведь именно эти изменения: повышение61жесткости артерий, утолщение комплекса интима-медиа, появление АСБ, развитиеЭД являются основой для развития клинических проявлений ССЗ и связаны с ихпрогнозом. Изучение вклада отдельных ФР в изменение отдельных параметровсостояния артериальной стенки будет способствовать более глубокому пониманиюсути происходящих в артериальной стенке процессов и более точно определитмишени для профилактических вмешательств [19].1.5.Роль хронического вялотекущего воспаления, окислительногостресса в развитии возраст-ассоциированных изменений артериальнойстенкиСвободно-радикальная теория старения, выдвинутая Д.
Харманом в 1956 г.,состоит в том, что к старению приводит накопление окислительных поврежденийдезоксирибонуклеиновых кислот (ДНК), белков и других макромолекул,вызванных воздействием АФК на клетку [327]. АФК представляют собойсвободные радикалы на основе кислорода (гидроксильный свободный радикал,супероксид и пероксид водорода), которые за счет содержания неспаренныхэлектронов обладают высокой реакционной способностью [469]. Большинствоклеточных окислителей являются побочными продуктами, образующимисямитохондриями при производстве аденозинтрифосфата (АТФ) из кислорода.Митохондрии- это «энергетические станции» клеток, перерабатывающиехимическую энергию, выделяемую при окислительном фосфорилированиипитательных веществ, и запасающие её путем образования молекул АТФ [24]. АФКиспользуются организмом для борьбы с чужеродными агентами, играютнемаловажную роль в клеточной передаче сигналов.
Так, пероксид водородаподобноинсулинурегулируетдеятельностьрецепторатирозинкиназы,участвующей в большинстве сигнальных путей клетки [727; 335]. Кроме того, онявляется регулятором митогенактивирующего протеинкиназного пути, вызываятранслокацию NF- κВ [335]. NF-κВ не только регулирует иммунный ответ, но иопределяет выживаемость клетки [329]. АФК играют важную физиологическую62роль во врожденном иммунном ответе.
Дыхательный (окислительный) взрыв ключевой механизм, посредством которого иммунокомпетентные клетки, такиекак нейтрофилы и макрофаги, разрушают патогены [583]. Дыхательный взрывобусловлен действием фермента NADPH-оксидазы, превращающей молекулукислорода в супероксид, который затем трансформируется в пероксид водородапосредством действия супероксиддисмутазы.
Супероксид и пероксид водородаиндуцируютобразованиедругихболееактивныхАФК,обладающихпротивомикробным действием [207]. При этом избыток АФК способен повреждатьклетку и приводить к клеточному старению.Митохондрии очень чувствительны к различным клеточным стрессам (ОС,воспалительномустимулу,поддержания энергетическогомикробнойинфекции).баланса, тканевого гомеостазаДляи защиты отповреждения, а также адаптации организма к необычным условиям клетказапускает механизмы формирования новых митохондрий (митохондриогенез) [24].С возрастом число митохондрий в клетках уменьшается, увеличивается их размер(мегамитохондрии),происходитвакуолизацияморфологическиеизменениясвязанысиразрушениеуменьшениемкрист.Этиактивностимитохондриальных комплексов 1, II и IV и снижением производства АТФ.Сокращение производства энергии связано с образованием АФК, окислительнымповреждением митохондриальной ДНК и накоплением карбонилированныхмитохондриальных белков и митохондриальных липопероксидов.
Значимую рольв развитии дисфункции митохондрий играют мутации митохондриальной ДНК(мтДНК). Митохондрии – уникальные органеллы, имеющие свою специфическуюДНК, которая передается по наследству от матери [296]. По сравнению с ядернойДНК (наследуется от обоих родителей) мтДНК накапливает со временем большоеколичество мутаций, которые могут нарушать способность митохондрийфункционировать эффективно и приводить к увеличению продукции АФК [255].Было высказано предположение о том, что материнская овариальная системаспособна уничтожать гаметы с наиболее вредными мутациями мтДНК.
Мутации неопасные для организма могут передаваться следующим поколениям. Эти мутации63позволяют организму приспосабливаться к изменяющимся условиям внешнейсреды [764]. Но они могут иметь и негативные последствия. Так, результатомнежелательных мутаций мтДНК может стать предрасположенность к возрастассоциированным заболеваниям. Наиболее уязвимы к дисфункции митохондрийткани с наибольшей потребностью в энергии - сердце и мозг.Вышедшие из-под контроля окислители могут генерировать цепные реакции,приводящие к повсеместному повреждению биологических молекул.
В настоящеевремя хорошо известно, что старение большинства видов связано с окислительнымповреждением ДНК (производные 8-гидроксигуанозина), белков (карбонилы),липидов(липопероксиды,малондиальдегиды)ипростагландинов(изопростаны). Повреждение макромолекул под влиянием ОС, связанный сфагоцитамидыхательный взрыв, который являетсяокислительным ответомочищения от повреждающего агента, могут усилить воспалительную реакцию.Таким образом, ХВВ и ОС – два тесно связанных процесса, способных усиливатьдруг друга.Воспаление - результат активации врожденного иммунитета, являетсясложным и критически важным физиологическим ответом на внешние угрозы,такие как острые инфекции и травмы. Этот процесс, в целом, самоограничен.
Онзаканчивается, когда инфекция или повреждение разрешаются, а местная исистемная воспалительная реакция прекращаются. У многих пожилых людей, неимеющих очевидной травмы или инфекции, наблюдается вялотекущая активациявоспалительныхпроцессовсповышениемвсывороткекровиуровнявоспалительных белков: C-РБ, ИЛ-6, ФНО-α и его рецепторов и антагонистарецептора ИЛ-1 [583]. Хотя триггеры воспаления могут различаться, трансляциямолекулярныхсигналовхроническоговоспаленияκB. Активация NF-κB обычно осуществляетсяопосредованаNF-за счет: 1) увеличения числадисфункциональных секретирующих клеток, продуцирующих цитокины всехтипов, 2) увеличения количества адипоцитов, продуцирующих ФНО-α и ИЛ-6, 3)возрастного увеличения количества АФК в силу дисфункции митохондрий, 4)возрастногосниженияуровнейгормонов,такихкакэстроген,64дигидроэпиандростерон, тестостерон, которые ослабляют активность NF-κB, и 5)развития активирующих воспалениехронических заболеваний, таких какревматоидный артрит, ревматическая полимиалгия, большинство видов рака,почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, диабет ихроническая обструктивная болезнь легких и 6) изменений в генах, которыекодируют воспалительные медиаторы.Наиболее изучены и широко используются для определения прогноза упожилых ИЛ-6 и С-РБ.Активация NF-κB вызывает продукцию мощныхмедиаторов воспаления.
К ним относятся: 1) циклооксигеназа 2, наиболееизвестная своей ролью в воспалении суставов и производстве простагландинов, 2)ИЛ-8, мощный аттрактантант нейтрофилов, 3) моноцитарный хемотаксическийбелок-1 (MCP-1), усиливающий воспалительный ответ моноцитов. Сигнальныйпуть, связанный с NF-κB, играет важную роль в развитии апоптоза и клеточногостарения.С возрастом изменяется и приобретенный иммунитет.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
