Диссертация (1174214), страница 13
Текст из файла (страница 13)
В других исследованиях сообщалось об увеличенииартериальной жесткости у пациентов с гипотиреозом [562] даже на субклиническойстадии [206]. При гипотиреозе артериальная жесткость снижалась посленормализации функции щитовидной железы на фоне заместительной терапиилевотироксином [524]. Известно, что гипотиреоз связан с повышением уровняХСЛНП[147], более высоким диастолическим АД (ДАД), хроническим70воспалением, гиперкоагуляцией [91]. По данным недавно проведенного метаанализа пагубные последствия субклинического гипотиреоза для риска развитияИБС прослеживались у молодых людей, в то время как у пожилых высокийуровень ТТГ был связан с более низким риском развития ИБС [626].
В еще одномисследовании лечение субклинического гипотиреоза (TТГ 5-10 мМЕ / л)уменьшало частоту развития смертельной и нефатальной ИБС у пациентовсреднего и пожилого возраста, но не влияло на этот показатель у людей старше 70лет [609].Описанные выше связи представляют интерес и в свете изучения процессовстарения. ГЩЖ - ключевые контролеры метаболизма, роста и воспаления,обеспечивающие поддержание гомеостаза и определяющие течение процессастарения.Серияэпидемиологическихисследованийдемонстрируетсвязьпониженного уровня ГЩЖ с увеличением долголетия [60].Rozing с соавт. показали, что более высокие уровни ТТГ были связаны случшейвыживаемостьюсредивосьмидесяти-идевяностолетних[634].Аналогично, в группе пожилых мужчин более высокий уровень свободного T4был связан с более низкими функциональными способностями [742].
Лейденскоеисследование долголетия показало, что низкая активность ГЩЖ связана с болеевысокой продолжительностью жизни. У 90-летних, чьи родители былидолгожителями, отмечался более высокий уровень ТТГ и более низкий уровень Т4по сравнению с 90-летними, чьи родители умерли в более молодом возрасте [634].Более высокий уровень ТТГ и низкий уровень Т4 регистрировался и у болеемолодых потомков долгожителей по сравнению с потомками людей, прожившихменее 90 лет [111; 635].Неоднозначная связь между субклиническим гипотиреозом и рискомразвития ССЗ остается основным источником споров по поводу необходимостилечения субклиническиого гипотиреоза у людей разного возраста.
Возможно,ускорение артериального ремоделирования и развитие атеросклероза не зависят отнезначительных колебаний ГЩЖ, и нет убедительных оснований для лечениясубклинических нарушений функции щитовидной железы для предупреждения71развития атеросклероза. Более точный ответ на этот вопрос требует проведениякрупных рандомизированных исследований.1.6.2. Активность оси соматотропный гормон/инсулиноподобныйфактор роста и возраст-ассоциированные изменения артериальной стенкиСТГ и ИПФР-1 - важные анаболики, стимулирующие рост клетки,пролиферацию, репарацию тканей. Механизм клеточного ответа на воздействиеИПФР-1 и инсулин заключается в активации внутриклеточного AKT и FOXOсигнальных путей.
Белки FOXO регулируют апоптоз, глюконеогенез, аутофагию,клеточную пролиферацию, ангиогенез, стрессоустойчивость, функциональноесостояние стволовых клеток [28; 692].Ранее считалось, что возраст-ассоциированное снижение активности СТГ иИПФР-1, которое получило название «соматопаузы», способствует развитиюмногих признаков старения, включая накопление жировой ткани, дисфункциюсердечно-сосудистой системы, снижение иммунного ответа, нарушение синтезабелка в клетке, уменьшение мышечной массы, снижение когнитивной функции,повышение частоты нейродегенеративных заболеваний и инсульта.
В дальнейшемв некоторых исследованиях на грызунах было показано, что снижение активностисигнальной системы СТГ/ИПФР-1 приводит к увеличению продолжительностижизни. Данные, полученные у мутантных и трансгенных мышей, согласовывалисьс результатами исследований на моделях Caenorhabditis elegans и Drosophilamelanogaster и подтверждали заключение о том, что эта сигнальная системаявляется частью консервативного механизма старения, и снижение ее активностиприводит к замедлению старения [124; 198; 271; 370].В настоящее время среди ученых существуют две точки зрения на роль СТГи ИПФР-1 в процессах старения. Первая: нормальные уровни этих гормоновускоряютстарение,нарушениевэтомсигнальномпутиприводиткгеропротективному эффекту.
Вторая: возраст-ассоциированное снижение уровня72СТГ и ИПФР-1 вызывает нарушение физиологических функций, и проведениезаместительной терапии замедляет развитие фенотипов старения.Вопрос, вызывает ли дефицит этих гормонов у людей увеличениепродолжительности жизни подобно животным, остается нерешенным до сихпор. Описаны единичные случаи, когда пациенты с карликовостью жили дольшесвоих сверстников, но, в целом, их продолжительность жизни не отличалась отздоровых.Эти данные были получены для пациентов с синдромом Ларона(наследственноезаболеваниеразновидность карликовости,с аутосомно-рецессивным типомобусловленнаяврождённымнаследования,дефектомгенарецептора СТГ, приводящим к нечувствительности периферических тканей кдействию СТГ) [435] и участников Эквадорского исследования низкорослыхлюдей [311]. При этом у эквадорских пациентов реже развивались злокачественныеобразования, но чаще сердечно-сосудистые.
Мета-анализ 12 исследований,включавших 14906 человек, показал, что у пациентов отмечается U-образнаякривая связи уровня ИПФР-1 с общей смертностью. Низкие уровни ИПФР-1связаны с более высокой сердечно-сосудистой смертностью, высокие значенияИПФР-1 с более высокой смертностью от рака [132; 613].Влияние этих гормонов на канцерогенез, а не на механизмы старения можетбыть причиной увеличения продолжительности жизни животных на фонеснижения активности оси СТГ/ИПФР-1.
У людей с генетической карликовостьюснижениерискаразвитияраканесопровождалосьувеличениемпродолжительности жизни [311].Считается, что возраст-ассоциированное снижение с возрастом СТГ и ИПФР1способствуютразвитиюдисфункциисердечно-сосудистойсистемы.Кардиомиоциты, ГМК и эндотелиоциты обильно экспрессируют рецепторыИПФР-1, что делает их высоко чувствительными к ИПФР-1 [176]. Документальноподтверждено, что лица, страдающие дефицитом СТГ и низким уровнемциркулирующего ИПФР-1, имеют повышенный риск развития ССЗ и цереброваскулярной болезни [436]. Участие ИПФР-1 в развитии сердечно-сосудистыхзаболеваний впервые замечено при изучении причин смерти больных с73заболеваниями гипофиза.
Эпидемиологические исследования показали, что придлительном дефиците ИПФР-1 у больных с соматотропной недостаточностьюсердечно-сосудистая смертность была в 2 раза выше, чем в общей популяции [345].Дефицит СТГ/ИПФР-1 приводит к развитию физиологических возрастныхизменений сердечно-сосудистой системы, таких как снижение количествакардиомиоцитов, фиброз и накопление коллагена, снижение синтеза белков, в томчисле сократительных актина и миозина [453]. Rosen и Bengtsson в 1990 г.
первымипродемонстрировали снижение качества жизни у пациентов с гипопитуитаризмом[64]. Ими были проанализированы данные 333 пациентов с гипопитуитаризмом,которые посещали эндокринологические клиники в период между 1956 г. и 1987 г.За период наблюдения 104 пациента умерли, что соответствовало значительноболее высокому уровню смертности по сравнению с общепопуляционнымипоказателями. Превышение смертности происходило за счет смертей от ССЗ,наиболеечастымипричинамибылиИМ,ИБС,застойнаясердечнаянедостаточность, церебро-васкулярные заболевания.
В последующем былавыявлена взаимосвязь уровня СТГ/ИПФР-1 с прогнозом развития ССЗ и у лиц, нестрадающихгипопитуитаризмом.Примеровтомунесколько.Так,водномоментном исследовании Spallarossa P. с соавт. было показано, что низкийуровень ИПФР-1 связан с ангиографически подтвержденной ИБС [684]. Впроспективном исследовании типа случай-контроль, где 600 участниковнаблюдались в течение 15 лет, было показано, что уровень ИПФР-1 нижемедианного повышал риск развития ИБС [391].
Уровень ИПФР-1 предсказывалфатальные исходы ИБС у 1185 лиц обоего пола в исследовании Laughlin GA ссоавт. [436]. В раннем периоде ИМ низкий уровень ИПФР-1 был связан с худшимпрогнозом [193]. Объяснение этих связей может лежать в плоскости влияниягормонов на состояние артериальной стенки еще на уровне субклиническихизменений. Так, у пациентов с недостаточностью СТГ была нарушена потокзависимая вазодилятация периферических артерий [677]. Galderisi M с соавт.выявили положительную связь между ИПФР-1 и коронарным резервом [284].
Впоперечном исследовании, проведенном van den Beld AW с соавт, у 400 пожилых74мужчин былаобнаруженаобратная корреляционная связьмежду ИПФР-1и ТКИМ [741].1.6.3. Кортизол и возраст-ассоциированные изменения артериальнойстенкиСтресс оказывает влияние на риск развития ССЗ за счет нарушенияфункционированиягипоталамо-гипофизарно-надпочечниковойоси[187],проявляющееся более длительным и сильным воздействием кортизола. Помимометаболических, гомеостатических, иммунологических эффектов кортизол имеетряд физиологических влияний, ответственных за развитие ССЗ. Например, избытоккортизола вызываетразвитие ИР [618], нарушение регуляции АД [789],повышение уровня липидов [678] и воспалительные процессы [789]. По даннымряда исследований повышенный уровень кортизола связан с более высокойсердечно-сосудистойсмертностью[759].Хроническийстрессвызываетуплощение кривой суточной секреции кортизола [502], что, согласно даннымисследования Whitehall II study, связано с увеличением смертности [410].Высокий кортизол в сыворотке является независимым предиктором ССО исмертности у пациентов с хронической сердечной недостаточностью [807].
Внесколькихисследованияхбылапродемонстрированаассоциацияуровнякортизола со степенью кальцификации коронарных артерий [322], ТКИМ [243],количеством АСБ в коронарных и каротидных артериях, выраженностью стеноза[221], степенью ЭД [256].1.6.4. Ренин-ангиотензин-альдостероновая система и возрастассоциированные изменения артериальной стенкиРААС проявляет свои эффекты, в основном, через активный гормон АТII –октапептид, который образуетсяиз своегонеактивного предшественникадекапептида ангиотензина I путем потери 2 аминокислот (гистидина и лейцина) в75результате ферментативного воздействия ангиотензин-превращающего фермента(АПФ) [22].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
