Диссертация (1174214), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Из-за возрастнойатрофии тимуса отмечается замедленное созревание и дисфункция Т-клеток,истощение клеток-предшественников, перепроизводство аутоантител В-клетками,что делает людей более уязвимыми к инфекциям, с одной стороны, приводит квозрастному увеличению аутоиммунных заболеваний и гаммапатий, с другой.Снижение адаптивного иммунитета в старости сдвигает ответ организма в сторонуусиления врожденного иммунитета [255]. В результате развивается состояниевоспаления-старения(inflammaging)[723].Увеличениеколичествапровоспалительных цитокинов вовлечено в развитие практически всех возрастассоциированных заболеваний и состояний, включая ССЗ, сосудистую деменцию,некоторые виды рака, снижение познавательной способности, хрупкость,саркопению и смертность [501]. У пациентов с ССЗ наблюдается выраженноепровоспалительное и протромботическое состояние [308].
Аккумуляция имодификация ЛПНП в окисленные формы приводит к эндотелиальной активациии экспрессии сосудистой стенкой молекул адгезии, которые облегчают миграциюиммунных клеток внутрь стенки артерии [680]. Моноциты дифференцируются в65макрофаги, которые поглощают окЛНП и трансформируются в пенистые клетки.Т-лимфоцитыдифференцируютсявцитокинпродуцирующиеТ-хелперы.Вещества, выделяющиеся из активированных клеток, ослабляют покрышкубляшки, приводя к ее разрыву и тромбозу [325].
Таким образом, дисфункциявоспаленногоэндотелияявляетсяпричинойповышеннойпроницаемости,инфильтрации, протромботического состояния, которые облегчают артериальноестарение с возрастом [768]. Изменения с возрастом происходят и в ГМК. СтарыеГМК становятся жестче и формируют различные фенотипы, некоторыефункционируют как плюрипотентные клетки, аналогичные тем, которыеобразуются при АГ, атеросклерозе или в культуре старых клеток [431]. РазвитиеРКС, провоспалительной секреции, пролиферации, миграции – характерные чертыстарения. Такие ФР, как АГ, дислипидемия, СД, сидячий образ жизни, курение,усиливают ХВВ и ОС, привнося вклад в патогенез ССЗ [516].
ОС является однимиз важнейших факторов, способствующих развитию атеросклероза [484; 519; 761].Для предотвращения ОС клетки содержат многочисленные антиоксидантныемеханизмызащиты,включаяферменты(супероксиддисмутаза,каталаза,глутатионпероксидаза) и другие химические вещества (мочевая кислота, аскорбат).Многие из клеточных механизмов антиоксидантной защиты, включая активностьантиоксидантных ферментов, снижаются у пациентов с АГ, особенно ссопутствующим СД [569] и в старости [500]. Свободнорадикальная теориястарения породила многочисленные исследования по добавлению антиоксидантов,таких как витамин Е, для замедления старения у животных и людей. Анализклинических испытаний, проведенных с антиоксидантными добавками длялечения и профилактики различных заболеваний, указывает на то, что они невлияют на смертность или даже могут ее увеличивать [194; 339].Таким образом, воспаление приводит к ЭД, увеличению проницаемостиэндотелия,накоплениювоспалительныхклеток,активациимиграцииипролиферации ГМК в интиму, накоплению коллагена и изменению структурыэластина в экстрацеллюлярном матриксе, что, в конечном итоге, приводит кразвитию ЭД, атеро- и артериосклерозу.
Медиаторы воспаления играют66фундаментальную роль в инициации, прогрессии, и в конечном итоге – разрывеАСБ. Нарушая функцию эндотелия и тем самым влияя на баланс секретируемыхэндотелием факторов, воспаление действует на внутрисосудистый гомеостаз [771].Очевидно, что провоспалительные и прооксидантные механизмы, ответственныеза изменения артериальной стенки, сложны и многогранны и требуют дальнейшегоизучения.1.6.Возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки игормональный статус1.6.1. Функция щитовидной железы и возраст-ассоциированныеизменения артериальной стенкиТироксин (T4) и 3,5,3'-трийод-L-тиронин (T3), два гормона щитовиднойжелезы (ГЩЖ), регулируют многочисленные метаболические процессы умлекопитающих [361]. Уровни ГЩЖ регулируются гипоталамо-гипофизарнощитовидной осью путем выделения тиреотропин-релизинг гормона, которыйзапускает гипофизарную секрецию ТТГ с последующей активацией синтеза исекреции ГЩЖ [822].
В цитоплазме Т4 превращается в Т3 с помощью дейодиназ,расположенных в эндоплазматическом ретикулуме или плазматической мембране[115; 268]. Эффекты ГЩЖ опосредуются как геномными, так и негеномнымимеханизмами [75], причем, геномные эффекты осуществляются в основномбиологически активным T3. ГЩЖ непосредственно регулируют транскрипциюгеноввядерноммитохондриальнуюимитохондриальномфункциючерезгеноме,негеномныеатакжемодулируютмеханизмы[782].Митохондриальные эффекты избытка ГЩЖ включают образование АФК иповреждение ДНК [746]. АФК индуцируют экспрессию маркеров ЭД, таких как Eселектин, молекулы внутриклеточной адгезии-1 и молекулы сосудистой клеточнойадгезии [785].
ГЩЖ регулируют синтез прокоагулянтных белков [667].Повышенный уровень свободного T4 связан с повышенными концентрациями67факторов, способствующих дестабилизации АСБ: ФВБ, ФБГ, факторов VIII и IX[704].НарядускатехоламинамиГЩЖстимулируютглюконеогенезипроизводство глюкозы, вызывают снижение чувствительность печени к инсулину[413]. ГЩЖ оказывают влияние на состав мембран, воспаление, обновлениестволовых клеток и синхронизацию физиологических реакций [399; 451; 675].Основные эпидемиологические исследования, проведенные до сих пор, восновном, были посвящены изучению связи между функцией щитовидной железыи клиническими проявлениями атеросклероза, такими как ИБС или инсульт [148;166; 626]. Результаты этих исследований противоречивы. Так, некоторые из нихне обнаружили связь между функцией щитовидной железы и исходами ССЗ [59;149], в других сообщалось об увеличенном риске ССО при сниженной [58; 149]или повышенной функции щитовидной железы [148; 190].
Некоторые данныесвидетельствуют о том, что даже субклинические нарушения функции щитовиднойжелезы связаны с повышенным КВР [711].Несоответствия между исследованиями пытались объяснить различиями впериоденаблюдения,возрастеучастников,разнымиподходамикоценке атеросклероза. Однако, скорее всего, следует говорить о существовании Uобразной связи между уровнем ГЩЖ и показателями состояния артериальнойстенки, когда как гипертиреоз, так и гипотиреоз могут способствовать развитиюизменений.Гипертиреоз вызывает повреждение эндотелия, нарушение гемостаза,развитие тромбоза и гемодинамические изменения. Степень гипертиреозакоррелирует с повышением уровня воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 иИЛ-8 [670]. Гипертиреоз усиливает сократимость миокарда, ЧСС, увеличиваяпотребность миокарда в кислороде [411].
ЧСС повышается рефлекторно на фоневазодилятации, вызваннойпрямым действием Т3 на ГМК и усилениембиодоступности NO, а также за счет повышения активности синоатриального узла[736].Освязигипертиреозаиповышеннойартериальнойжесткостисообщали Palmieri EA с соавт. и Shargorodsky M с соавт. [582; 664]. Повышенная68артериальная жесткость может быть результатом динамической адаптации кгиперметаболическомусостоянию,обеспечивающемужение периферических тканей. На фоне лечениякровоснаб-β-блокаторами отмечаетсяснижение ЧСС и связанное с ним уменьшение артериальной жесткости [582].Volzke H с соавт.
продемонстрировали независимую и прямую ассоциациюмежду гипертиреозом и ТКИМ [760]. Dörr M с соавт. сообщили о наличии связимеждусубклиническимгипертиреозомивыраженностьюкаротидногоатеросклероза (отношение шансов (ОШ) - 1,67) [233].Одним из самых крупных исследований, в котором изучалась связь функциищитовидной железы с проявлениями атеросклероза на различных его стадиях - отсубклинических до клинических, стало Роттердамское исследование [71]. В немучаствовало 9420 человек (средний возраст 64,8 ± 9,7 года). Медиана наблюдениясоставила 8,8 лет (межквартильный диапазон: 4,5-11,8 лет). За это времяпроизошло 934ССО и 612 случаев сердечно-сосудистой смерти.
Уровнисвободного T4 были положительно связаны с высоким показателем коронарногокальция (ОШ - 2,28 , 95% доверительный интервал (ДИ) 1,30-4,02) и сердечнососудистой смертностью (отношение рисков 1,87), причем, эти связи были самымисильными у пациентов с эутиреозом, не зависели от выраженности атеросклерозаи наличия традиционных факторов КВР. Не было обнаружено связи междуналичием антител к тиреопероксидазе и выраженностью атеросклероза. Ранееаутоиммунная болезнь щитовидной железы была предложена в качествепотенциального ФР атерогенеза и высказано предположение, что аутоантитела кткани щитовидной железы могут атаковать артериальную стенку, способствуяразвитию АСБ [487].
Связь свободного Т4 с сердечно-сосудистой смертностьюбыла более сильной у мужчин, имевших в анамнезе ССЗ, у лиц среднего ипожилого возраста. Интересные результаты о связи субклинических нарушенийфункциищитовиднойремоделированияполученыжелезывипроцессовартериальногоисследовании SardiNia study, гдебылипроанализированы данные 5815 человек (в возрасте от 14 до 100 лет), не имевших69явного гипертиреоза или гипотиреоза и не принимавших препараты, влияющие нафункцию щитовидной железы [222].Пациенты с субклиническим гипертиреозом имели более высокие значенияТКИМ и большее количество АСБ по сравнению с лицами с эутиреозом. Правда,более подробный анализ показал, что пациенты с субклиническим гипертиреозомбыли старше и менее здоровы, чем люди с эутиреозом, и, следовательно, болеесклонны к развитию атеросклероза.
Роль возраста и других ФР была выше, чемроль функции щитовидной железы. В многофакторном анализе функциящитовидной железы, определяемая по уровню тиреотропного гормона (ТТГ) исвободного Т4, утратила свою предсказующую ценность. ТКИМ была связана свозрастом, ПД, ХСЛНП, ХСЛВП, связь была сильнее у мужчин, курильщиков, приналичии АГ, СД2, ССЗ в анамнезе [68]. Распространенность каротидных АСБ быласвязана с возрастом, уровнем ХСЛНП и ХСЛПП и отличалась в зависимости отпола, использования статинов, СД и ССЗ в анамнезе. В этом же исследовании былаобнаружена прямая независимая от других предикторов связь СРПВ с уровнемсвободного T4 в сыворотке [39].
Помимо свободного T4 артериальная жесткостьбыла связана с возрастом, ИМТ, АД, ЧСС, АГ, СД и дислипидемией. При этомвозраст демонстрировал наибольший вклад, а вклад свободного T4 был сравним свкладом таких ФР, как дислипидемия и СД. Вместе все перечисленные факторыопределяли 55% вариабельности СРПВ. Ассоциации СРПВ с ТТГ обнаружено небыло.Связь гипотиреоза с нарушением состояния артериальной стенки былапоказана всего в нескольких работах. Так, в исследовании Takamura N с соавт.низкая нормальная функция щитовидной железы была связана с увеличениемТКИМ [237; 711].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
