Диссертация (1174214), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Этим эффектом отчасти можно объяснить снижение частотыинсульта на фоне терапии статинами в работах, посвященных вторичнойпрофилактике ССЗ [100]. Важно, что статины оказывают более выраженноевлияние на центральное АД по сравнению с периферическим. Вместе с тем,единодушия в отношении влияния статинов на артериальную жесткость нет. Так, в8-недельном исследовании Kool с соавт. терапия правастатином не влияла нарастяжимость сонной, бедренной или плечевой артерии [417].Помимо традиционных показателей липидного спектра (ОХС, холестеринлипопротеидов высокой плотности (ХСЛВП), ХСЛНП, триглицериды (ТГ) приоценке риска развития ССЗ изучают и ряд других показателей, таких как апоВ иапоА1 и Лп(а). Как было показано в эпидемиологических и клиническихисследованиях, повышение концентрации ХСЛНП в плазме связано с увеличениемриска ССЗ [212; 309].
Соответственно, снижение уровня ХСЛНП считаетсяосновной целью липидснижающей терапии [31]. Однако, по мнению некоторых50авторов, aпoB и aпoA1 могут быть более надежными предикторами риска ССЗ[765]. АпoB является главной составляющей частью белкового компонентаатерогенных ЛОНП, липопротеидов промежуточной плотности (ЛПП) и ЛНП,каждый из которых включает одну молекулу апобелка.
Уровень aпoB в плазмеотражает общее число атерогенных частиц. AпoB необходим для связываниячастиц ЛНП с их рецептором для проникновения внутрь клетки и последующейдеградации.AпoA1–этоосновнойаполипопротеиновыйкомпонентантиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛВП). AпoA1 участвует вудалении избыточного ХС из тканей путем его включения в состав ЛВП дляобратного транспорта в печень. Высокий уровень aпoB, высокое значение aпoB /aпoA1 и низкий уровней aпoA1 в плазме указывают на высокий риск ССЗ инаоборот. При состояниях, которые характеризуются повышенным уровнемХСЛНП (например, семейная ГХС), увеличивается концентрация aпoB. Обычносостояния,прикоторыхснижаетсяуровеньХСЛВП(например,СД2),сопровождаются уменьшением апоА1.
Однако это не всегда так. Исключениемявляется гипертриглицеридемия (ГТГ) при ИР на фоне центрального ожирения,когда уровни ХСЛНП нормальные, но концентрация апоВ повышена [240]. В этойситуации печень обеспечивает гиперпродукцию богатых ТГ ЛОНП, которыесодержат aпoB. ЛОНП с помощью печеночной липазы превращаются в бедныехолестерином ЛНП.
В итоге в плазме циркулируют частицы, богатые апоВ, нобедные ХС. Определение aпoB особенно информативно при оценке пациентов сГТГ, либо со смешанной гиперлипидемией. АпoB следует измерять придислипидемии, связанной с метаболическим синдром, ожирением, СД2, ХБП,семейной гипербеталипопротеинемией, поскольку у таких пациентов повышен вплазме уровень aпoB. Результаты нескольких крупных испытаний статинов такжепродемонстрировали превосходство aпoB и aпoA1 над показателями ХС в качествепредикторов эффективности предупреждения ССО [305; 672]. В исследованииLIPID (Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease) изучалась связьуровня липидов исходно и через 1 год лечения правастатином с развитием ССО у9014 пациентов с ИБС [672].
Исходный уровень apoB и aпoA1 были более51сильными предикторами ССО, чем ХСЛНП и ХСЛВП. В Leiden Heart Study у 848пациентов с ангиографически доказанной ИБС (675 мужчин, 173 женщин),получивших эффективное лечение статинами, динамика АпoB и aпoA1 оказаласьболее значимым предиктором ССО по сравнению с динамикой ХСЛНП [614]. Этиданные подтверждают, что изменение в плазме уровня aпoB в ответ на лечениестатинами может лучше отражать клиническую эффективность, чем изменениеуровня ХСЛНП.Терапия статинами, эффективная в отношении сниженияХСЛНП, не всегда достигает соразмерного снижения концентраций апоВ в плазме.В исследовании ACCESS лечение аторвастатином привело к снижению уровняХСЛНП с 178 мг/дл до 102 мг/дл (-42%), а aпoB с 170 мг/дл до 114 мг/дл (-32%)[69].
В результате образовался разрыв между снижением ХС и апоВ: целевыеуровни ХС были достигнуты, а целевые уровни апоВ нет. Возможно, поэтому aпoBи aпoA1 не были приняты в качестве терапевтических мишеней в рекомендацияхпо гиполипидемической терапии [70; 318].Для достижения целевых уровней апоВ следует, вероятно, использоватьболее агрессивную терапию статинами или комбинированную липидснижающуютерапию.Лп(а) представляет собой циркулирующий липопротеин, состоящий изаполипопротеина, синтезированного в печени - aпo(a), ковалентно связанного сапоВ. Ген LPA, кодирующий aпo(a), образовался путем удвоения гена PLG,кодирующегоплазминоген,поэтомуЛп(а)структурнооченьблизоккплазминогену.
Он обладает высоким сродством к экстрацеллюлярному матриксу,накапливаетсявстенкесосудов,подвергается окислению ичастичному протеолизу под воздействием ММП и способствует развитиюатеросклероза.Увеличение концентрации Лп(a) в плазме связано с рискомразвития ССЗ [246; 733]. Доказательства роли Лп(a) как генетического ФР ССЗоснованы на мета-анализах 36 проспективных клинических [251] и генетическихисследований [251; 338]. Диета и физическая нагрузка не влияют на уровень Лп(а)в крови. Снизить его можно с помощью экстракорпоральных методов лечения.52Подводяитог,можноутверждать,чтонарушениялипидногообмена ответственны не только за развитие атеросклероза, но и артериосклероза.1.4.5.
Ожирение и возраст-ассоциированные изменения артериальнойстенкиОжирение – хорошо известный ФР ССЗ. В большинстве экспериментальныхи клинических работ показана его связь с морфо-функциональными изменениямиартериальной стенки. Так, у мышей, получавших диету с высоким содержаниемжиров и углеводов, ожирение привело к повышениию СРПВ и в дальнейшем кразвитию АГ [780]. В клиническом иследовании Malmö Diet and Cancer study былопоказано, что ИМТ и окружность талии (ОТ) как исходно, так и через 17 летнаблюдения были положительно связаны с артериальной жесткостью [306].
Всвоей работе Johansen NB с соавт. подтвердили, что АО более тесно связано сжесткостью, чем ИМТ [384]. АО в молодом возрасте ассоциируется с повышеннойартериальнойжесткостьюпрогрессированиемвстаршемвозрастеилисболеебыстрымжесткости в течение жизни [92]. В ряде работ былопродемонстрировано, что величина висцеральной, периферической жировой ткани,тощей массы оказывают, соответственно, неблагоприятное, нейтральное иблагоприятное влияние на артериальную жесткость [264; 680].Рандомизированныеконтролируемыеисследованияподтвердилиположительное влияние снижения массы тела на фоне диеты и/или физическихупражнений на артериальную жесткость у лиц с избыточным весом/ожирением безСД2 (исследование ENCORE) [101] и без АГ (исследование SAVE) [360]. Связьмежду ожирением и артериальной жесткостью подтверждают и результаты метаанализа, показавшие снижение артериальной жесткости после потери веса на 8%вследствие диетических вмешательств или физических упражнений [591].
И всеже, вопрос о независимой связи ожирения с повышением артериальной жесткостина сегодняшний день остается спорным. Так, показатели ТКИМ и ЭЗВД упациентов среднего возраста с морбидным ожирением, но без нарушений53углеводного обмена были лучше, чем у пациентов без ожирения [89]. Висследовании Corden B. с соавт. только у людей старше 50 лет с ИМТ отнормальной до соответствующей ожирению 1 стадии отмечалась прямая связьмежду содержанием жира в организме и СРПВ, тогда как у более молодыхучастников наблюдалась обратная связь между этими показателями [195].
В любомслучае, в основе связи ожирения и состояния артериальной стенки лежитХВВ. Жировая ткань - эндокринный орган, экспрессирующий и секретирующиймножество эндокринных, аутокринных и паракринных факторов [719]. Жироваяткань регулирует целый ряд процессов, определяющих метаболическую функцию,включая адипогенез, метаболизм глюкозы, выработку гормонов и ферментов,ангиогенез, иммунный ответ и гемостаз.
Она выделяет цитокины и хемокины,которыемогутприводитьпровоспалительныекметаболическимТ-лимфоциты,тучныенарушениям,клеткиипривлекатьмакрофаги[5]. Провоспалительные цитокины, определяющие развитие ХВВ, синтезируютсяпреимущественновгипертрофированныхадипоцитах,преадипоцитахимакрофагах [180]. Адипоциты происходят из плюрипотентных стволовых клетокпредшественников. Когда потребление энергии превышает расход и/илиадипогенезадипоцитов,несовершенен,имеющихпроисходитсущественнопровоспалительную активность [22].образованиеболеевысокуюгипертрофированныхгормональнуюиКлючевую и до последнего временинедооцененную роль в патогенезе воспаления играют преадипоциты.
По мереувеличения степени дифференциации преадипоцитов экспрессия медиатороввоспаления в нихпадает. Преадипоциты, кроме того, могут вызывать ИР всоседних адипоцитах, передавая им паракринные сигналы [180]. Существеннуюроль в синтезе патологического спектра провоспалительных цитокинов играют имакрофаги, наводняющие жировую ткань при ожирении [382]. Мобилизациямакрофагов в жировую ткань происходит вследствие того, что, во-первых, ониучаствуют в уничтожении избытка некротизированных адипоцитов [181], вовторых, макрофаги активируются благодаря действию избытка СЖК на ихрецепторы к липополисахаридам TLR 4.
TLR 4 на адипоцитах и макрофагах54являются сенсорами повышенного содержания СЖК. Активированные макрофагиусиливают провоспалительное состояние [5]. Помимо этого секретируемыемакрофагами вещества индуцируют выделение СЖК из адипоцитов, что, в своюочередь, нарушает дифференциацию преадипоцитов в зрелые клетки и вызываетдисдифференциацию мезенхимальных прогениторных клеток, еще большеусугубляя развитие провоспалительного фенотипа [719].
Активатором TLR4являются и эндотоксины - циркулирующие липополисахариды (ЛПС), которыепродуцируются грамм-отрицательными микроорганизмами в кишечнике ипоступают в кровь в составе хиломикронов[5]. В эксперименте на мышах иклинических исследованиях было показано, что этот механизм усиливается нафоне диеты богатой жирами [252]. Эндотоксемия, способствуя воспалению вжировой ткани, может служить триггером развития ИР.
Это в наибольшей степеникасается пожилых людей, т.к. воспалительный ответ на эндотоксемию у них усилен[641]. Еще одним последствием избыточного потребления животных жиров можносчитать структурные изменения фосфолипидов мембран клеток и нарушениеэкспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрьклетки, что в итоге приводит к развитию ИР [5]. Периваскулярная жировая тканьтакже играет роль в патогенезе артериосклероза, усиливая воспаление вартериальной стенке [751]. Поскольку трудно отделить влияние ожирения кактакового на структуру и функцию артерий от влияния сопутствующих ему АГ иметаболических нарушений, требуется дальнейшее изучение этого вопроса,особенно у метаболически здоровых молодых людей с избыточной массой тела иожирением.1.4.6.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
