Диссертация (1174214), страница 14
Текст из файла (страница 14)
АПФ в норме образуется в эндотелии сосудов легких и коронарныхартерий. Ангиотензин I происходит из ангиотензиногена (вырабатывается вклетках печени) под влиянием ренина. Ренин высвобождается в кровоток клеткамиюкстагломерулярного аппарата почек в ответ на: 1) нарушение кровотока в почкахна фоне гипотонии или ишемии, 2) снижение реабсорбции натрия, 3) усилениебета-адренергической стимуляции [22].
АТII стимулирует секрецию альдостеронанадпочечниками. Циркулируя в системе кровообращения, AТII оказывает своедействие в различных органах и тканях: в центральной нервной системе (ЦНС),почках, надпочечниках, сердце, сосудах, в основном, через два типа рецепторов- АТ1 типа и АТ2 типа . В физиологических условиях АТII – мощныйвазоконстриктор, способствующий поддержанию системного АД и достаточногокровотока в таких жизненно важных органах, как головной мозг, сердце, почки ипечень.
РААС играет роль "скорой помощи" при кровотечении, падении АД, ИМ идругих острых ситуациях [22]. Ведь исторически РААС помогала приматамвыжить в условиях нехватки соли и воды и, соответственно, угрозы тяжелойгипотонии. В патологических случаях АТII образуется в избытке при некоторыхформах АГ, при ГЛЖ, сердечной недостаточности. За счет активации рецепторовАТ1наблюдаетсяспазм сосудови повышение общего периферическогосопротивления, гипоперфузия органов и тканей, задержка жидкости, увеличениеобъема циркулирующей крови, повышение чувствительности миокарда ктоксическому влиянию катехоламинов, ремоделирование миокарда и сосудов.
АТIIвызывает гипертрофию ГМК сердца и сосудов, воздействуя на АТ1 рецептор истимулируя экспрессию некоторых факторов роста и цитокинов [22]. АктивацияРААС угнетает фибринолиз и усиливает аккумуляцию ЛПНП в сосудистой стенке[674]. Если стимуляция рецепторов АТ1 участвует в реализации патологическихэффектовАТII,тостимуляцияАТ2рецепторовприводиткпрямопротивоположному эффекту, однако, их экспрессия у взрослого человека выраженаменьше, чем экспрессия АТ1-рецепторов [227]. Вконечном счете, AТIIметаболизируется (утилизируется) в AТIII и ряд других малоактивных пептидов.76ATII уменьшает продукцию NO, увеличивает продукцию свободныхрадикалов и стимулирует воспаление сосудов, вызывает их спазм и повышение АД[22].
Провоспалительный эффект АТII заключается в том, что он активируетцитокины, включая MCP-1, ФНО-α, ИЛ (ИЛ-1, ИЛ-17, ИЛ-6) [770], которые, в своюочередь, стимулируют локальную продукцию С-РБ в ГМК, что еще большеусугубляетсосудистоевоспаление иЭД [227].Вусловияхснижениябиодоступности NO запускается компенсаторный сосудорасширяющий механизм- секреция эндотелием простациклина и специфических гиперполяризующихфакторов, носящих название EDHF (endothelium-derived hyperpolarizing factors)[186].В некоторых патологических состояниях при повреждении эндотелия нафоне увеличения АТIIпроисходит продукция и выделениелокальныхвазоконстрикторов - простаноидов (тромбоксана А2 и простагландина Н2),которыеименуютсяEDCF(endothelium-derivedпротивостоят расслабляющему действию NO исontractingfactors).Ониактивируют агрегациютромбоцитов, миграцию и пролиферацию ГМК, адгезию моноцитов, экспрессиюмолекул адгезии, синтез ИАП-I, апоптоз [631].
Свободные радикалы, образованиекоторых обеспечивается NADPH-оксидазой под влиянием АТII, вызываютповреждение клеточных мембран и ДНК не только в эндотелиальных клетках, но иГМК, приводя в итоге к нарушению функционирования клеток и, в конечном счете,к их смерти. Гибель части ГМК медии приводит к гипертрофии и нарушениюфункции оставшихся [22].Еще одним значимым механизмом влияния РААС на развитие структурныхи функциональных нарушенийкининовую систему.брадикинин (БК),сосудов является воздействие на калликреин-Усиление продукциитканевого АПФ инактивируеткоторый является мощным вазодилататором, нейтрализуетнегативные эффекты АТII и улучшает функции эндотелия за счет усиленияэкспрессии и активности конституциональной NOS. Помимо стимуляции синтезаNO, БК способствует высвобождению вазодилятирующих веществ и тем самымподдерживает ЭФ в условиях дефицита NO [295].
БК также подавляет экспрессию77молекул адгезии и активность моноцитов, обладает антипролиферативнымдействием и стимулирует синтез тканевого активатора плазминогена. Развитиедисбаланса между АТIIи БК приводит к ЭД, усилению ОС и апоптозу.Восстановление баланса между АТII и БК способствует поддержанию функцийэндотелиясосудовипротиводействуетпоявлениюипрогрессированиюатеросклероза [22].
Подтверждением роли РААС в развитии ССЗ служит тот факт,что более высокий уровень ренина плазмы связан с более высокой смертностью[631].1.7.Длина теломер, активность теломеразы и возраст-ассоциированные изменения артериальной стенки1.7.1. Понятие клеточного старенияВ развитии возраст-ассоциированных изменений артериальной стенкиважную роль играет старение образующих ее клеток. Старение клетки – это еенеспособность к пролиферации (дальнейшему делению) и репарации поврежденийпри сохранении метаболической активности. По мере увеличения в тканях свозрастом популяции старых (сенесцентных) клеток функциональная способностьэтих тканей снижается и начинает формироваться фенотип старения (снижениепролиферативногорегенерации,потенциалаистощениепулаткани и, вследствие этого, нарушениестволовыхклеток),которыйприводитк дегенеративным нарушениям [24].
Старение клетки - следствие остановкиклеточного цикла. Клеточный цикл (время существования клетки от делениядо деления) регулируетсякиназами, которыеразными для каждой стадии циклин-зависимымиактивируются циклинами, инактивируются ингибиторами.Регуляция клеточного цикла обеспечивает синтез ДНК с как можно меньшимчислом ошибок. Если в одной из четырех «контрольных точек» (сheck point) циклаобнаруживаютсяошибки,то клеточныйциклостанавливаетсяи происходит репарация ДНК. После успешной репарации клеточный цикл78продолжается. Если репарация не прошла правильно, клетка погибает в результатеапоптоза. Остановку клеточного цикла в фазе G1 осуществляет белок p53,действующий через ингибитор циклин-зависимой киназы р21.
p53 называют«стражем генома». Ведь он активируется при повреждениях ДНК, и тогдафункция его заключается в удалении из пуладелящихся клеток тех, которыеявляются потенциально онкогенными [24]. Активация р53, таким образом,приводит к остановке роста, началу старения и апоптозу клеток, в первуюочередь, стволовых/прогениторных клеток. Клеточное старение может бытьстресс-индуцированным, когда оно запускается внешним стимулом, включая ОС,митогенные онкогены, ионизирующую радиацию [98], или вызывается связаннымисо стрессом изменениями хроматина [282].Клеточноестарениеможетнаступитьиврезультатеистощениярепликативного потенциала.
Феномен РКС был впервые открыт в 1961 г.Леонардом Хейфликом [665]. Было показано, что клетки в культуре фибробластовчеловека живут ограниченное время и способны удваиваться примерно 50±10 раз.Это число стали называть лимитом Хейфлика.Старые (сенесцентные) клетки демонстрируют измененную морфологию:уплощение клетки и вакуолизацию, увеличенную экспрессию бета-галактозидазыи p16Ink4a [282].Большинство сенесцентных клеток обладает высокойметаболической активностью, которая связана с секрецией воспалительныхцитокинов и ММП,разрушающих межклеточный матрикс,приводящих кразвитию состояния ХВВ. Кроме того, секретируя эпителиальный фактор роста,старыеклеткистимулируютпролиферациюи малигнизациюсоседнихклеток [145].
Это состояние сенесцентных клеток получило название «связанныйсо старением секреторный фенотип» - SASP.791.7.2. Роль длины теломер в развитии репликативного клеточногостаренияОсновным механизмом РКС считается укорочение теломер. Теломераминазывают концевыеучастки линейной хромосомной ДНК, состоящие измногократно повторяющихся (1000–2000 раз) нуклеотидных последовательностей(5’—TTAGGG—3’). Общая ДТ составляет до 15 тысяч нуклеотидных пар (т.н.п.) накаждую хромосому.
На 3’-конце теломеры имеют длинный одноцепочечныйучасток ДНК (150–200 нуклеотидов), образующий петлю по типу лассо - Т-петлю.На этом участке с теломерами связано несколько белков (TRF1, TRF2, POT1, TIN2,TPP1, Rap1), образующих защитный «колпачок»- шелтериновый комплекс.Именно шелтерин, защищая линейные концы хромосом от деградации и слияния,участвует в поддержании стабильности генома [24].
При снятии «шелтериновойзащиты», критическом укорочении теломер (что наблюдается в сенесцентныхклетках) говорят о развитии дисфункции теломер. В этом случае кончики хромосоммогут «слипаться», подвергаться хромосомным аберрациям, что чаще всегоприводит к злокачественным новообразованиям [224]. Незащищенные концыхромосом воспринимаются клеткой как повреждение генетического материала, врезультате чего активируется репарация ДНК.
Не только укорочение теломер, но иповреждение компонентов шелтеринового комплекса инициируют дисфункциютеломер и нестабильность генома [163]. Еще один защищающий теломерыкомплекс,называемыйCST,представлентремябелками:Cd13,Stn1,Ten1. Генетические локусы CST-комплекса связаны с короткими теломерами [158].В норме каждый раунд репликации хромосом приводит к укорочениютеломер. Это происходит потому, что аппарат репликации клетки не в состоянииобеспечить полную репликацию концов хромосом. С каждым клеточным делениемтеломеры укорачиваются на 30-150 пар оснований [224]. После того, как длинателомерной ДНК становится угрожающе низкой, клетка прекращает делиться ивходит в состояние сенесцентности. Активируются система репарации поврежденийи ингибиторы клеточного цикла (р21, р53, р16 Ink4a).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
