Диссертация (1174214), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Приувеличении экспрессии внеклеточной супероксиддисмутазы в фибробластахотмечалось уменьшение уровня пероксида водорода и снижение скоростиукорочения теломер [663].При назначении антиоксидантов значительноулучшается структура и функция теломер и повышается АТ. В несколькихэкспериментальных работах была показана связь между ОС и увеличеннойскоростьюукорочениятеломерзасчетпрямогоАФК-индуцированногоповреждения ДНК, а также замедление этого процесса под влияниемантиоксидантов[400].Аспирин,обладающийантиоксидантнымисвойствами, предотвращал образование большого количества АФК, ADMA,снижение АТ [425]. Уменьшение образования внутриклеточных АФК подвоздействием антиоксиданта N -ацетилцистеина поддерживает АТ и замедляетначало РКС [317].901.9.Связь факторов риска ССЗ с длиной теломер и активностьютеломеразы1.9.1.
Причины межиндивидуальной вариабельности длинытеломерДТ в значительной степени врожденный показатель. При рождении ДТопределяется генетическими особенностями, полом, этнической принадлежностьючеловека, возрастом отца, условиями внутриутробного развития.Наследственность определяет 60% межиндивидуальных различий ДТ прирождении и 30% различий в скорости укорочения теломер [119]. Примеромгенетической обусловленности ДТ служат прогерии, такие как врожденныйдискератоз(мутациивгенахTERCиTERT,короткиетеломеры, преждевременное старение) [139], синдром Вернера (мутация в генеWRN, который участвует в поддержании ДТ, преждевременное старение, ИМ, ракв молодом возрасте) [54]. Полногеномное секвенирование выявило расположенныерядом локусы, связанные с ДТ, TERC и компонентами шелтеринового комплекса[478]. В исследовании Lousiana Healthy Aging Study показано, что локус SIRT1(участвует в обеспечении выживаемости, стрессоустойчивости) связан с ДТ идолголетием [54].
Генетическими особенностями объясняются и различия в ДТ уодного человека в различных тканях и даже в разных хромосомах [471].Минимально пролиферирующие ткани, мышцы и жир имеют самые длинныетеломеры, в высокопролиферативных тканях, например в гематопоэтическойсистеме, теломеры короче [638]. При этом различия между ДТ в разных клетках уодного человека меньше, чем межиндивидуальные различия, что позволяетиспользовать ДТЛ для характеристики ДТ в различных соматических тканях.На ДТ ребенка влияют условия внутриутробного развития.
По даннымнекоторых работ, с более короткими теломерами у ребенка связаны низкий вес прирождении [607], факторы, усиливающие ОС во время беременности, к примеру,загрязнение окружающей среды [481], курение матери [535].В других91исследованиях показано, что ДТЛ человека во взрослом состоянии не быласвязана сего весомпри рождении [393]. В исследовании Akkad с соавт.установлено, что ДТЛ ребенка при рождении была связана не с его весом, а сДТЛ матери [481].В некоторых работах, изучавших влияние пола на ДТЛ, было показано, чтопри рождении теломеры имеют одинаковую длину у мальчиков и девочек.
Позаключению других работ, женский пол уже в раннем возрасте связан с болеедлинными теломерами и более высокой АТ [797], что объясняют гормональнымивоздействиями во внутриутробном периоде [354].У женщин скорость укорочения теломер существенно ниже, чем у мужчин[381] за счет того, что этот показатель сцеплен с Х-хромосомой [331]. Врезультате,в пременопаузальный период у женщин теломеры длиннее посравнению с мужчинами того же возраста на 150 пар оснований [76].Защитный эффект эстрогенов обусловлен их способностью активироватьтеломеразу,оказыватьантиоксидантноедействие[510].Так,АТвэндометрии связана с уровнем эстрогенов, достигая максимального значениянепосредственно перед овуляцией [715].ДТ определяется и этнической принадлежностью.
У субсахаранскихафриканцев теломеры длиннее, чем у афроамериканцев на 400 пар оснований, а утех длиннее, чем у европейцев, в среднем, на 200 пар оснований [242]. Это можетобъяснить тот факт, что несмотря на высокое бремя ФР, афроамериканцыстрадают ССЗ реже, чем европейцы [715] и живут дольше европейцев последостижения 80-летнего возраста [197].Чем старше отец новорожденного, тем длиннее теломеры у ребенка. Всреднем, каждый год жизни отца удлиняет теломеры на 150 пар оснований.Эффект существенный, учитывая, что ежегодно теломеры у человека, всреднем,сокращаются на 25 пар [695]. Этот эффект так и называется «эффектвозраста отца при зачатии» [114].
Его объясняют более длинными теломерами иболее высокой АТ в сперматозоидах мужчин старшего возраста [197].92ДТ наибольшая при рождении, затем она быстро уменьшается в детском иподростковом возрасте, когда активно происходят рост и развитие организма [62],и медленнее в среднем и пожилом возрасте [671]. У некоторых людей с течениемвремени происходит не укорочение, а удлинение теломер. В Heart and Soul Study у808 человек с ИБС ДТЛ измерялась с интервалом 6 лет.
В среднем по группе онауменьшилась на 200 пар оснований, но только у половины теломеры действительноукоротились [258]. Различия в траектории изменения ДТЛ можно объяснитьразнообразием влияющих факторов.Наибольший интерес представляет изучение влияния модифицируемыхфакторов, которые могут стать мишенью терапевтических воздействий. Двумянаиболее масштабными исследованиями в этой области следует признатьбельгийское исследование, выполненное Bekaert с соавт.
[81], и исследование,проведенное в США Rehkopf с соавт. [611]. В первом из них, где былиобследованы почти 2500 человек 35-55 лет без ССЗ, не было выявлено связи ДТЛс такими традиционными ФР, как АД и уровень холестерина, но была установленаобратно пропорциональная связь ДТЛ с маркерами ОС и ХВВ, в частности, С-РБ.Второе включало 7 252 человек (исследование NHANES (National Health andNutrition Examination Survey) в возрасте от 25 до 84 лет. На сегодняшний день этокрупнейшее поперечное исследование, в котором изучалась взаимосвязь ДТЛ и 17биомаркеров КВР (липопротеинов, показателей углеводного обмена, АД,провоспалительных маркеров, показателей функции почек, ожирения).
Наличиесвязи оценивалось с поправкой на возраст, расовую, этническую принадлежность,пол, образовательный уровень, уровень доходов. Была обнаружена отрицательнаясвязь ДТЛс ИМТ, ОТ, ТГ, ИР,положительная связь сСАД, ДАД, ЧСС, С-РБ,цистатином С,ХСЛВП. Связь была устойчивой и мало зависела отвозраста, расовой, этнической принадлежности, пола, образовательного уровня,уровня дохода.В серии других работ было показано, что ожирение [517; 701; 737], сидячийобраз жизни [175], метаболический синдром (МС) иметаболический профиль [615],неблагоприятныйзлоупотребление алкоголем [702] связаны с93укорочением теломер, и связь опосредована ХВВ и ОС [284], ускоряющимиклеточное старение и старение всего организма [191;231].1.9.2.
Связь длины теломер и показателей углеводного обменаВзаимосвязь между ДТ и наличием СД2 была подтверждена результатамимета-анализа, проведенного в 2013г. [581]. Вопрос, вызвано ли укорочение теломерметаболическими нарушениями при СД или укорочение теломер и, следовательно,ускоренное РКС играет ведущую патогенетическую роль в развитии ипрогрессировании СД2, остается нерешенным [581]. Укорочение теломер при СДможет быть связано с различными причинами. Хроническая ГГЛ, усиленнаясекреция СЖК и пищевая перегрузка действуют согласованно, приводя кповышению ОС, активации пути протеинкиназы С, нарушению сигнального путиинсулина.
ГГЛ вызывает усиление внутриклеточного ОС путем усиленияобразования КПГ [80] продуктов перекисного окисления липидов [129], активацииРААС [346]. В ряде исследований прослеживается связь между ДТЛ и ИР [20; 287].ИР, будучи связана с ХВВ, может способствовать укорочению теломер в стволовыхклетках.Ноисамаможетбытьрезультатомнарушенияпроцессовдифференциации мезенхимальных прогениторных клеток в зрелые адипоцитыпри врожденной невысокой ДТ в стволовых клетках [5]. Таким образом,образование сенесцентных клеток может быть частью патогенетической цеписобытий при СД2, выступая как в качестве причины, так и в качестве следствияметаболических нарушений, и способствовать дальнейшему прогрессированиюСД2 [572].Наличие более коротких теломер у пациентов с СД2 может объяснитьускоренное старение эндотелиальных и ГМК при ГГЛ [645].
ОС при СД2 не толькоспособствует укорочению теломер, но и снижению АТ [29].941.9.3. Связь длины теломер и ожиренияПо данным Malmo Diet and Cancer Cohort и Northern Sweden MONICA projectДТЛ у женщин была отрицательно связана с такими параметрами ожирения какИМТ, вес тела и ОТ, у мужчин положительно связана с ХСЛВП и отрицательно спостпрандиальной глюкозой [555]. В Nurses Health Study увеличение соотношенияокружностьталии/окружностьбедер(ОТ/ОБ)обратнопропорциональнокоррелировало с ДТЛ [154]. Во французском исследовании страдавшие ожирениеммальчики и девочки 2-17 лет имели достоверно более короткие теломеры, чем ихсверстники с нормальным весом [137].Для лучшего понимания взаимосвязи ДТЛ и ожирения целесообразноопираться на результаты продольных исследований.
Взаимодействие междуожирением, МС и ДТЛ было изучено в проспективном исследовании 1800участников из Netherlands Study of Depression and Anxiety [617]. Большая ОТ иповышенные уровни глюкозы были связаны с более короткими теломерами втечение всего периода наблюдения. Чем сильнее увеличивалась ОТ за 6 лет, тембольше укорачивались теломеры. В работе Njajouс соавт.
ДТЛ и маркерыожирения оценивались у 2721 пожилого человека[553]. Исходно ДТЛ былаассоциирована с такими показателями, как содержание жира в организме исодержание подкожного жира, но не связана с ИМТ и количеством висцеральногожира. Через 7 лет наблюдения ДТЛ была связана с увеличением ИМТ и % общегожира, что демонстрировало предсказательные возможности ДТЛ в отношенииизменений состава тела.
Более короткие теломеры были также связаны с болеенизким уровнем лептина. Известно, что уровень лептина растет с увеличениеммассы тела, при этом он утрачивает защитную рольза счет развитиярезистентности к нему. Отрицательная связь между уровнем лептина и ДТЛ былавыявлена и в исследовании Broer с соавт.
[120]. Известно, что под влияниемлептина усиливается воспаление, развивается ИР, что и обуславливает выявленнуюсвязь [657; 723]. Адипонектин же наоборот был положительно связан с ДТЛ [120].Укорочение теломерможет замедлиться на фоне эффективного лечения95ожирения. Снижение веса в результате бариатрических вмешательств приводит кснижению скорости укорочения теломер [151; 429]. Более того, у 142 человекпосле бариатрической операции отмечалось удлинение теломер [429].1.9.4. Связь длины теломер и куренияХорошо известна связь курения со многими заболеваниями, такими как ССЗ,заболевания органов дыхания, рак.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
