Диссертация (1174209), страница 22
Текст из файла (страница 22)
После 15 лет больные АВРС такжереже использовали воду из скважины в сравнении с пациентами с ППРС.Вданномисследованиивпервыебылавыявленаассоциацияносительства генотипов IL4(rs2243250)*C/C и CLEC16A(rs6498169)*G/G спредрасположенностью к развитию ППРС у русских больных. К настоящемувремени проведено всего несколько исследований ассоциации различныхполиморфных вариантов гена IL4 с развитием ППРС, при этом SNPrs2243250 изучался только в одной из работ. Проведенная в США работа напримере 12 пациентов показала, что SNP rs2243250 не связан с ППРС, в товремя как аллель T-полиморфного варианта rs2070874*С в первом экзонегена IL4 у больных ППРС встречался существенно чаще чем у больных РРС[126]. Малочисленность выборки (12 пациентов) не позволяет говорить одостоверности полученных результатов. В более позднем исследовании навыборке больных из Северной Ирландии (95 человек) по второмуполиморфизму была показана обратная ассоциация: у больных ППРСзначительно чаще встречался аллель rs2070874*С как изолировано, так и всоставе сочетания с аллелем B2 интронного полиморфизма числа тандемныхповторов [127].Недавний проведенный мета-анализ данных четырех опубликованныхработосвязиполиморфноговариантаrs2243250генаIL4спредрасположенностью к РРС выявил значимую ассоциацию мажорногогенотипа IL4 rs2243250*С/C с высоким риском РРС [128].
Недостатками дляроссийской популяции больных проведенного мета-анализа является то, чтов одной из включенных мета-анализ работ отсутствуют данные об этносепациентов и здоровых контролей [126], а другой анализировали ассоциациюrs2243250 с РС у больных из Ирана [129]. Все это может вносить достаточносущественный вклад в генетические отличия от популяций Европы.
Даннаяассоциация не была обнаружена у русских больных РРС при семейном148анализе (работа также включена в мета-анализ) [130]. Таким образом,ассоциация SNP rs2243250 гена IL4 c РРС до сих пор остается спорной, аполученныероссийскимиисследователямирезультатыпозволяютпредположить, что данный полиморфизм у русских больных связан с рискомразвития ППРС, но не с РРС.IL-4(одинизважнейшихпротивовоспалительныхцитокинов,продуцируемый, в основном Th2-лимфоцитами) участвует в ингибированииклеточного иммунного ответа во многом за счет подавления активности Th1клеток [131]. Также данный цитокин вовлечен в процессы репарацииповрежденных тканей [132].
В экспериментах in vitro показано, чтоносительство генотипа С/С гена IL4 ведет к снижению уровня продукции IL4в клеточной линии Т-лимфоцитов человека[133]. Полученная ассоциацияможет быть следствием пониженного уровня экспрессии гена IL4 уносителейэтогогенотипа,что,вероятно,способствуетактивацииаутоиммунных воспалительных реакций при ППРС. У больных АВРСдостоверно чаще встречался гетерозиготный генотип IL4*C/T в сравнении сданными ППРС (р=0,050).Обнаружение ассоциации носительства генотипа CLEC16AG/G спредрасположенностью к развитию ППРС согласуется как с результатамианализа проведенного ранее у русских больных РРС [134], так и с даннымиполученнымиранеедругимиисследователямидлябольныхРСевропеоидного происхождения [135,136,137].
Все это говорит о вовлеченииполиморфизмагенаCLEC16A(rs6498169)вформированиепредрасположенности к РС, независимо от его формы.АссоциацияSNPrs6498169сРСможетбытьобусловленафункциональным значением гена CLEC16A, белковый продукт которогоэкспрессируется в основном в клетках иммунной системы, включаядендритные клетки, B-лимфоциты, NK-клетки [138] и выступает какважнейший регулятор презентации антигенов молекул HLA класса II в АПК[139].149В ходе проведенного исследования не было выявлено значимойассоциации SNP в гене CLEC16A-SOCS1 (rs1640923) с риском развитияППРС при его сцеплении с полиморфизмом гена CLEC16A (rs6498169),вовлеченном в формирование предрасположенности к ППРС. Это можетобъясняться как истинным отсутствием ассоциации, так и нехваткойстатистической мощности, вызванной малым размером исследуемой выборкибольных ППРС и низкой частотой встречаемости минорного генотипа (2,6%в группе здоровых контролей).
Таким образом, роль этого полиморфноговарианта в патогенезе ППРС еще необходимо изучать.С помощью проведенного мультилокусного анализа в ходе нашегоисследования впервые удалось выявить ассоциацию с ППРС SNP rs17587 вгене PSMB9 (в составе сочетаний). Ранее уже была показана ассоциациягенотипа PSMB9*G/G с высоким риском развития ревматоидного артрита[140] и болезни Паркинсона [141], что может свидетельствовать ововлечении SNP rs17587 в гене PSMB9 в развитие как аутоиммунныхвоспалительных процессов, так и в формирование нейродегенеративногокомпонента при развитии ППРС. Аллель PSMB9*G вызывает заменугистидина на аргинин в аминокислотной последовательности субъединицы 9иммунопротеасомного комплекса, что возможно ведет к изменениюэффективности процессинга антигенов и хронизации воспалительногопроцесса [142].
Также значимые различия были выявлены и по гену PSMB9 –вгруппебольныхАВРСчащевстречалсягомозиготныйгенотипPSMB9*А/А, чем в группе ППРС (р=0,0336).Сучетомвыявленныхразличиймеждутремягруппамипомногочисленным факторам была проведена кластеризация, в результатекоторой можно сформировать профиль пациента для каждой группы.Для больных из группы ППРС отмечена сопряженность междуIL4rs2243250 и PSMB9rs17587, а также наибольшее значение по воздействиюна данные генетические маркеры выявлено было у таких факторов как150«место жительства до 15 лет», «курение до 15 лет», «наличие остройстрессовой ситуации до 15 лет», «приготовление пищи до 15 лет»,«приготовление пищи после 15 лет и до заболевания», «место жительства ввозрасте после 15 лет до заболевания», «употребление копчений до 15 лет» и«употребление копчений с 15 лет до заболевания». На генетические маркерыIL6 rs1800795 и CLEC16A-SOCS1 rs1640923 наибольшее влияние имеютфакторы «употребление кофе, какао и шоколада с 15 лет до заболевания»,IL17A rs2275913, «наличие острой стрессовой ситуации с 15 лет дозаболевания» и «курение с 15 лет до заболевания».
CLEC16A rs6498169выделен отдельным фактором без выявления какого-либо воздействия.Для больных АВРС самым сопряженным кластером выделены IL4rs2243250иIL17Ars227591,накоторыевоздействуютфакторы«употребление молока и молочных продуктов до 15 лет» и «употреблениемолока и молочных продуктов с 15 лет до заболевания». На генетическиемаркеры CLEC16A rs6498169 и CLEC16A-SOCS1 rs1640923 выявленовоздействие факторов «наличие острой стрессовой ситуации до 15 лет»,«приготовление пищи до 15 лет», «приготовление пищи с 15 лет дозаболевания», «место жительства до 15 лет», «курение до 15 лет», «местожительства с 15 лет до заболевания», «употребление копчений до 15 лет» и«употребление копчений с 15 лет до заболеваний».
Обращает на себявнимание, что в данном кластере CLEC16A-SOCS1 rs1640923 наиболее тесноскомбинирован с фактором «наличие острой стрессовой ситуации до 15 лет».IL6 rs1800795 и PSMB9 rs17587 группируются с выше перечисленнымифакторами уже на следующей ступени кластерного анализа.Для больных РРС (группа контроля) в отдельную группу был выделенгенетический маркер IL4 rs2243250, с воздействием на него факторов«длительный контакт с вредными веществами и материалами с 15 лет» имаркер PSMB9 rs17587. В данном кластере обращает на себя внимание, чтоIL4 rs2243250 больше сопряжен именно с «длительный контакт с вреднымивеществами и материалами с 15 лет», а не с PSMB9 rs17587 как при ППРС151или с IL17A rs227591 как при АВРС.
В отдельный кластер сгруппированыCLEC16A-SOCS1 rs1640923 с факторами «место жительства после 15 лет»,«курение до 15 лет», «приготовление пищи до 15 лет», «приготовление пищис 15 лет до заболевания», «место жительства до 15 лет» и «употреблениекопченостей до 15 лет». Следующим этапом отмечается воздействиеотдельно IL17A rs227591, IL6 rs1800795 и CLEC16A rs6498169.Проведенный кластерный анализ позволил выявить разную степеньучастия изучаемых генетических маркеров в трех исследуемых группах. Ичто важно отметить, все эти генетические маркеры работают только всочетании с другими факторами, степень влияния которых на определениетипа течения заболевания также была продемонстрирована.***Подводя итог изучения влияния и связи внешних факторов сособенностями клинико-демографических, генетических показателей итипом течения, можно сделать вывод о том, тип течения заболевания зависитот генетически обусловленных сформированных особенностей иммунногореагирования.
Для каждого типа течения необходим не только разный наборзапускающих факторов и разная комбинация генетических маркеров, норазная степень воздействия. Так, для АВРС характерны гиперергическиереакции, что и обуславливает необходимость уже на начальных этапахприменять цитостатическую терапию, что должно лечь в основу алгоритмалечения данного типа течения. Для ППРС выявлены специфические гены,которые обуславливают превалирование нейродегенеративных измененийуже с самого начала заболевания.
Именно этим и обусловлена не успешностьвсех ранее попыток в отношение применения ПИТРС для лечения ППРС. Нотакже важно отметить, что именно сочетание внутренних и внешнихфакторов в разных комбинациях приводят к формированию типа течениязаболевания. Изучение особенностей при каждом типе течения позволяютсформировать профиль пациента и в последующем, в зависимости от152профиля, более адекватно проводить подбор патогенетической терапии. Так,например, в последнее время достаточно актуальным является обсуждениевопроса об алгоритме ведения больного с радиологически изолированнымсиндромом(РИС)характеристики–состояние,рассеянногокогдасклероза,естьнонейровизуализационныенетниклиники,нисоответственного анамнеза.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
