Диссертация (1173320), страница 10
Текст из файла (страница 10)
Распределение частот аллелей и генотипов полиморфных генов средижителей Ростовской области и европейской популяции, анализ ихассоциации с артериальной гипертониейИзучение молекулярно-генетических аспектов развития АГ являетсяперспективным направлением в отношении ранней диагностики и своевременнойпрофилактики данного заболевания.
Исследование генетики человека занимаетодно из главных мест в биологической антропологии, эволюционной биологии, внастоящее время и в медицине, и уже внесло значительный вклад в пониманиевзаимодействия средовых и генетических факторов, влияющих на здоровьечеловека [22].Зависимость между частотами генотипов и аллелей в поколениях былиописаны впервые в 1908 г. английским математиком Г. Харди и немецким врачомВ.
Вайнбергом. Данный закон (закон Харди-Вайнберга) определяет взаимосвязьмежду частотами аллелей в исходной популяции и частотами генотипов впоследующем поколении. Однако, этот закон рассматривает «идеальную»популяцию, поэтому можно предположить, что реальная популяция может несоответствовать данному закону, так как в ней происходят такие явления какгенетический дрейф - это явление ненаправленного изменения частот аллельныхвариантов генов в популяции, обусловленное случайными статистическимипричинами; миграция и ассортативность представляющая собой явление, прикотором образование супружеских пар в отношении какого либо признакапроисходит не случайно, а имеет место половое предпочтение.Ростовская область считается многонациональным краем.
Территориюрегиона населяют украинцы, армяне, азербайджанцы и многие другие нации,одни из них проживают на территории области, начиная с XVIII века, другие же –в процессе последних миграций из республик Северного Кавказа (чеченцы,даргинцы, аварцы), так же из республик бывшего Союза. В какой мере58смешиваютсяразличныенациональностимеждусобой,какоеотдаютпредпочтение при заключении браков, может отразиться на медико-генетическиххарактеристиках популяции Ростовской области.Высокий уровень миграции из субъектов Южного и Северо-Кавказскогофедеральных округов, широкая распространенность АГ и недостаточныйконтрольвмасштабепопуляциидиктуютнеобходимостьпроведениягенетического тестирования АГ среди жителей Ростовской области, с цельювыявления особенностей взаимосвязи генов-кандидатов с риском развития АГ визучаемой популяции. В связи с этим в рамках нашего исследования былпроведен сравнительный анализ частоты встречаемости генотипов и аллели,ассоциированного с риском развития АГ среди русских жителей Ростовскойобласти, здоровых индивидов и европейской популяции (базы данных «1000геномов»).Исследование полиморфизмов изучаемых генов произведено у 100 больныхАГ, среди которых 65 женщин (65%) и 35 мужчин (35%), медиана возрастапациентов составила 56 [32;73] лет и 20 человек без признаков АГ исопутствующих ССЗ, женщин 13 (65%), мужчин 7 (35%), медиана возраста 45[32;56] лет.
Распределение частот генотипов всех изучаемых полиморфных геновсоответствовалиравновесиюХарди-Вайнберга,чтосвидетельствуетосоответствии их распределения популяционному. Исключение составили 4 генакандидата в группе пациентов с АГ: полиморфизмы G1378T ADD1, T704C AGT,G1675A AGTR2, T-786C NOS3 и 5 полиморфных генов в контрольной группе:T704C AGT, A1166 C AGTR1, G1675A AGTR2, С-344T CYP11B2 и G894T генаNOS3 Так, статистически значимые отклонения от равновесия Харди-Вайнберга(p<0,05), полученные для полиморфизмов генов ADD1, AGT, AGTR1, AGTR2,CYP11B2 и NOS3 были обусловлены уменьшением частоты встречаемостигетерозигот и увеличением числа гомозигот (таблица 3.1.).59Таблица 3.1.
Соответствие полиморфизма генов исследуемой выборкипациентов с АГ и контрольной группы закону Харди-Вайнберга (HardyWeinberg)ГенГенотипКонтроль(n)ГруппаАГ(n)ГруппаконтроляpГруппа АГpGG1886GT2100,74TT04ТТ721AGTТС10650,85T704CСС314СС1784AGTСТ2150,047*C521TТТ11АА1566AGTR1АС3320,031*A1166CСС22GG1434AGTR2GA2200,0010*G1675AАА446СС1331CYP11B2СТ4500,037*C-344TТТ319СС1529GNB3СТ5410,52C825TТТ030TT1442NOS3TC5360,57T-786CCC122GG1879NOS3GТ1200,042*G894TТТ11Примечание: *p<0,05 - статистически значимое отклонениеADD1G1378TСегодняуженетсомнений,чтоведущуюроль0,000098*0,024*0,730,400,00001*0,880,0710,012*0,83вразвитииипрогрессировании АГ отводят РААС.Нами проведен анализ частоты встречаемости генов-кандидатов, ихгетерозигот и мутаций гомозигот среди больных АГ.
Установлено, что гены,кодирующие разные звенья РААС (AGT T704C, AGT C521T, AGTR1 A1166C,60AGTR2 G1675A, CYP11B2 C-344T), встречались у больных АГ чаще генов,регулирующих эффекты эндотелиальных факторов (NOS3 T-786C, G894T),участвующих в мембранно-ионном транспорте и передаче рецепторного сигнала вклетку (гены GNB3 C825T, ADD1 G1378T) (рисунок 3.1.), что свидетельствует оведущей роли генов, кодирующих компоненты РААС, в патогенезе АГ.Следует отметить сравнительно высокую частоту встречаемости несколькихполиморфных вариантов соответствующих генов у больных АГ.
Данноеобстоятельство целесообразно учитывать при назначении соответствующейантигипертензивнойтерапиивсвязисвероятностьюформированиярезистентности.p=0,00121% 14%79%58%16%34%71%Гены,кодирующиезвенья РААС66%69%AGT: 704AGT:521AGTR1:1166AGTR2:1675CYP11B2:-344GNB3:825NOS3:-786NOS3:894ADD1:1378Рисунок 3.1. Частота распределения генов-кандидатов, их гетерозигот и мутацийгомозигот, у больных АГ.Для установления корреляционной связи полиморфных генов с АГпроведен сравнительный анализ частоты встречаемости генотипов и аллели рискаразвития АГ между жителями (больными АГ) Ростовской области, здоровыхиндивидов и европейской популяции.Выявлено, что аллель, ассоциированная с АГ в основной группестатистически значимо чаще, чем в контрольной группе, встречается в генах AGT,AGTR2, CYP11B2, GNB3, NOS3: -786, причем данная аллель вAGTR2:1675 игенахNOS3:-786 наиболее часто представлена в гомозиготном61состоянии.
Установлено, что с АГ ассоциировано наличие «мутантной» аллели вгенотипе TC гена AGT 704 (ОШ=2,1617, p=0,036), генотипе AA гена AGTR2 (ОШ=4,735, p=0,0068), генотипе CT гена CYP11B2 (ОШ=5,242, p=0,0040), генотипе CTгена GNB3 (ОШ=4,241, p=0,0080) и генотипе CC гена NOS3: -786 (ОШ=7,333,p=0,033). Статистически значимых различий в частотах распределения генотипови аллелей других генов не установлено.Особенности распределения генотипов и аллели риска развития АГизучаемых генов по исследуемым группам представлены в таблице 3.2.Необходимо отметить, что наблюдались различия в частоте встречаемостиаллели, ассоциированной с АГ у жителей Ростовской области и в европейскойпопуляции.Так, «мутантная» аллель в группе АГ реже, чем в европейской популяции,встречается для генов ADD1, AGTR1, CYP11B6, NOS3: 894 и значительно чаще,чем в европейской популяции, мутация аллели наблюдается для гена GNB3.
Дляостальных генов статистически достоверных различий в частоте встречаемости«мутантной» аллели в европейской популяции и исследуемой выборке неполучено.Можно предположить, что эти различия могут быть связаны с«пестрым» этническим составом жителей Ростовской области, с природными,социальнымифакторами(высокийуровеньмиграции)игенетическойдемографией (подразделенность, брачная ассортативность), которые могутоказывать влияние на генетическую структуру популяции.Частота распределения аллели, ассоциированной с АГ, у жителейРостовской области и европейской популяции представлена в таблице 3.3.62Таблица 3.2.
- Сравнение полиморфизма генов исследуемой выборки пациентов с АГ с показателями контрольной группыГенADD1G1378TAGTT704CAGTC521TAGTR1A1166CAGTR2G1675ACYP11B2C-344TGNB3C825TNOS3T-786CNOS3G894TГенотипGGGTTTТТТССССССТТТАААСССGGGAААСССТТТСССТТТTTTCCCGGGТТТКонтроль(n)182071031721153214241343155014511811ГруппаАГ(n)86104216514841516632234204631501929413042362279201Аллельриска вконтроле(%)Аллельриска вгруппеАГ(%)5,0%Сравнениевстречаемости аллелейв группахАллель рискагетерозиготагомозиготаОШ [ДИ]pОШ [ДИ]pОШ [ДИ]p9,0%1,879[0,418-8,489]0,5411,047[0,211-5,19]0,951,925[0,099-37,32]0,3640%47%1,304[0,653-2,602]0,0452,167[0,733-6,405]0,0361,556[0,343-7,057]0,5610%8%0,836[0,266-2,631]0,760,202[0,012-3,397]0,600,202[0,012-3,397]0,2218%18%1,035[0,424-2,525]0,942,424[0,654-8,980]0,170,227[0,030-1,745]0,1225%56%*3,818[1.771-8,232]0,000344,118[0,847-20,015]0,0634,735[1,431-15,664]0,006825%44%*2,357[1,093-5,082]0,0255,242[1,568-17,524]0,00402,656[0,669-10,548]0,1612%51%*7,141[2,688-18,974]<0,000014,241[1,386-12,977]0,008032,051[1,833-560,373]0,000318%40%*3,143[1,326-7,451]0,00692,400[0,788-7,311]0,117,333[0,904-59,486]0,0337%11%1,524[0,434-5,359]0,774,557[0,574-36,206]0,110,228[0,014-3,818]0,026Примечание: ОШ-отношение шансов, ДИ-доверительный интервал (95%),*p<0,05 – значимость различий между группами по частоте встречаемости мутантныхаллелей в сравниваемых группах.63Таблица 3.3.
- Сравнение полиморфизма генов исследуемой выборки (пациенты с АГ) с европейской популяциейГенГенотипПопуляция(n)Группа АГ(n)Аллель риска вевропейскойпопуляции(%)Аллель рискав группе АГ(%)Сравнение встречаемости аллелей в группахОШ [ДИ]pGG6186GT341022%*9,0%0,351 [0,195-0,632]0,00033TT54ТТ2921AGTТС506541%46%1,020 [0,689-1,512]0,92T704CСС2114СС7684AGTСТ231510-15%8%0,602 [0,317-1,143]0,18C521TТТ21АА53660,601 [0,372-0,969]AGTR1АС393227%*18%0,036A1166CСС72GG19340,998 [0,671-1,482]AGTR2GA492056%56%0,99G1675AАА3146СС20310,643 [0,433-0,954]CYP11B2СТ505055%*44%0,028C-344TТТ3019СС44292,278 [1,509-3,439]GNB3СТ464131%51%*0,00008C825TТТ730TT46421,417 [0,940-2,135]NOS3TC443632%40%0,096T-786CCC1022GG46790,263 [0,154-0,448]NOS3GТ442032%*11%<0,00001G894TТТ101Примечание: ОШ-отношение шансов, ДИ-доверительный интервал (95%), *p<0,05 – значимость различий между группами по частотевстречаемости аллели.ADD1G1378T64В связи со значительной ролью полового диморфизма в установлениигенетической составляющей у больных ССЗ представляется целесообразнымизучить связь полиморфных вариантов соответствующих генов с АГ раздельно умужчин и женщин.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
