Диссертация (1173320), страница 7
Текст из файла (страница 7)
В европейской популяции частотавстречаемости «мутантной» аллели -344T составляет 55 %.Результаты исследований, о возможной взаимосвязи полиморфизма генаCYP11B2 с АГ, поражением органов мишеней и ремоделированием миокарда,продемонстрированные в разных популяциях мира противоречивы. По мнениюнекоторых авторов, аллель -344T ассоциируется с развитием сользависимойгипертонии [100,167,192] и имеет взаимосвязь с чувствительностью к терапиидиуретиками [53,124].В работе Корнева В.А. обнаружена ассоциация полиморфизма C-344T генаCYP11B2 с АГ, ИМ, ИБС у жителей Республики Карелии [50].
В другомисследовании Павлова О.С. и соавторов не выявлено связи полиморфизма C-344Tгена CYP11B2 с АГ [91].Однимиавторамипродемонстрированастатистическидостовернаявзаимосвязь генотипа CT полиморфизма C-344T гена CYP11B2 с признакамиГЛЖ [140,157,192]. Некоторые исследователи продемонстрировали, что размерылевого желудочка у лиц с генотипом СС больше за счет формированияэксцентрической ГЛЖ [159]. Isaji M. и соавторы [180] показали достовернуюположительную корреляцию ММЛЖ с 24-часовой экскрецией натрия в моче уносителей генотипа CC гена полиморфизма C-344TCYP11B2.
Однакорезультаты других работ с большой выборкой больных эти закономерности неподтвердили [108,221].Интересные данные получены в исследовании Шаханова А.В. [133], гдепоказано участие полиморфизма -786CT гена NOS3 с развитием коморбиднойпатологии (бронхиальная астма и гипертоническая болезнь).381.5.5. Характеристика и особенности связи гена аддуцин 1 (альфа) сартериальной гипертониейАддуцин представляет собой гетеродимерный белок цитоскелета клетки,который состоит из 2-ух субъединиц (α-альфа и b-бетта). Основная его функциянаправлена на прикреплении белка спектрина к актину, присоединению скальций-связывающим белком (кальмодулином), а так же является субстратомдля протеинкиназ С и А, и участвует в регуляции активности (Na+, K+)-АТФазы(натрий-калиевой аденозинтрифосфатазы).
Кодирует альфа-субъединицу белкааддуцина ген ADD1, который локализован на хромосоме в локусе 4p16.3.Наиболее хорошо исследован полиморфизм, характеризующийся заменойгуанина (G) в позиции 1378 на тимин (Т). В результате такой замены в белкеаддуцине аминокислота глицин Gly (G) замещается на триптофан Trp (W) в 460-мположении полипептидной цепи белка (Gly460Trp,G460W). Непосредственныммеханизмом повышения артериального давления (АД) является воздействие«мутантного» белка гена ADD1 на активность (Na+, K+)-АТФазы в почечныхканальцах, что способствует задержанию натрия в организме и развитию АГ.Частота встречаемости в европейской популяции аллеля T составляет 22 %.Необходимо отметить, что по данным литературы ген ADD1связывают сриском развития сольчувствительной АГ.В некоторых популяциях выявлена связь полиморфизма гена ADD1 сповышением уровня АД [97,146,154,215,217] и наоборот, снижением АД на фонеограничения употребления поваренной соли и терапии тиазидными диуретиками[53,107,201].
В других же популяциях не установлено связи полиморфизма генаADD1 с риском развития АГ [149,151,197,207]. В современной литературе недостаточно сведений, направленных нах установление связи полиморфизмаданного гена с факторами риска и поражением органов-мишеней при АГ.391.5.6. Характеристика и особенности связи гена бета-3-субъединицы Gбелка с артериальной гипертониейГен GNB3, который локализован на хромосоме в локусе 12p13.31. кодируетгуанин нуклеотидсвязывающий белок бета-3 (GNB3), бета-субъединицу G-белка.Характеризуя данный ген, необходимо отметить, что гуанин связывающиебелки (G-белки) преобразуются во всех клетках и служат непосредственнымпосредникомпередачисигнала,контролирующеготонуссосудовипролиферацию многих типов клеток, от рецептора в клетку.
ИзменениеактивностиG-белкаможетповлечьзасобойнарушениевпередачевнутриклеточных сигналов и привести к сужению сосудов, повышению АД, ГЛЖи другим патологиям. Особый интерес уделяется полиморфизму, приводящему кзамене цитозина (C) на тимин (T) в позиции 825 (С825Т (rs5443)). В европейскойпопуляции частота встречаемости «мутантной» Т-аллели составляет 31 %.Впервые полиморфизм C825T (rs5443) гена GNB3 был описан W. Siffert исоавторами [224] в 1998 году, где была показана ассоциация аллели 825T с АГ.Многочисленные исследования так же подтверждают связь полиморфизма C825T(rs5443) гена GNB3 с АГ [53,136,175,188,221], а именно генотипа ТТ гена GNB3.Продемонстрирована ассоциация генотипа TTполиморфного маркера С825Тгена GNB3 с ранним началом АГ [77,202]. У больных с отягощенным семейныманамнезом более высокий уровень АД был связан с носительством аллели 825Тгена GNB3 [171].
Однако имеются данные, опровергающие связь полиморфногогена GNB3 с АГ [23,103,148]. В исследовании Кучера А.Н. и соавторовпродемонстрирована статистически достоверная связь ИБС с носительствомгенотипа rs5443 гена GNB3 [62].По результатам некоторых исследований выявлена связь полиморфизмаC825T генаGNB3 с развитием ожирения и избыточной массой тела [99], аименно продемонстрирована ассоциация аллели 825T с данным модифицируемымфактором риска развития АГ.
Впервые ассоциация полиморфизма С825Т генаGNB3 с ГЛЖ была показана в работе E. Poch [213], где установлена связь аллели825Т с более высокими значениями ММЛЖ. По данным других авторов так же40подтверждается связь полиморфизма гена GNB3 с ГЛЖ [111,185]. Однако,учитывая данные, полученные в других исследованиях, где не подтверждена связьполиморфизма гена с повышенными значениями ММЛЖ у больных АГ [137],можно утверждать, что ассоциация полиморфизма С825Т гена GNB3 с ГЛЖ также носит популяционно-специфический характер.1.5.7.
Характеристика и особенности связи гена эндотелиальной NOсинтазы с артериальной гипертониейИзвестно, что важную роль в патогенезе АГ играет функциональноесостояние эндотелия. Эндотелиальная дисфункция при АГ характеризуетсянарушениемсинтезаоксидаазота(NO)-мощногоэндотелиальногорелаксирующего фактора, который участвует в регуляции сосудистого тонуса, впроцессах тромбообразования и атерогенезе.
Синтез оксида азота в эндотелииобеспечивает эндотелиальная NO-синтаза. Высокая активность РААС при АГ,наряду со снижением активности эндотелиальной NO-синтазы, способствуетформированию дисфункции эндотелия с последующим развитием апоптоза,ремоделирования сердечно-сосудистой системы, поражения органов-мишеней икардиоваскулярных осложнений [18,177,204].Среди генов, кодирующих NO-синтазу, наиболее изученным и значимымявляется ген эндотелиальной NO-синтетазы (NOS3), расположенный в локусе7q36.1.
Обнаружено несколько полиморфных участков гена NOS3. Клиническизначимым является полиморфизм, проявляющийся заменой азотистого основаниягуанина (G) на тимин (T) в позиции 894, что приводит к замене глутаминааспарагином в 298 позиции самого фермента (Glu298Asp) и тимина (T) на цитозин(C) в позиции -786 последовательности ДНК гена NOS3.
Частота встречаемостиТ-аллели полиморфизма G894T (Glu298Asp) и C-аллели полиморфизма T-786С вевропейской популяции составляет 32 %.41В зарубежной и отечественной литературе накоплено много материалов,свидетельствующих об ассоциации полиморфизма гена NOS3 с ССЗ [19,196].Имеются данные о большей частоте встречаемости «мутантной» аллелиданного гена у больных АГ в европейской популяции [147].Некоторыми авторами так же продемонстрирована ассоциация генотипа С786С гена NOS3 с АГ [27,53]. В работе Шестаков А.М.
показана взаимосвязьполиморфизма T-786С гена NOS3 с показателями АД у мужчин [136].В работе Муслимовой Э.Ф. продемонстрирована связь аллели -786С генаNOS3 с развитием ИБС среди жителей Западно-Сибирского региона. Пациенты сгенотипом -786CC гена NOS3 составляют группу риска прогрессированиястенокардии [85].В работе Хохлова и соавторов [125] показано, что у носителей генотипа TTполиморфногомаркераG894TгенаNOS3началоИБСпроисходилостатистически достоверно ранее, чем у носителей генотипов GG и GT, а висследовании,проведеннойМинушкинойЛ.О.исоавторами[76]продемонстрирована связь аллели Glu298 с ГЛЖ у больных с АГ.Выявлена ассоциация аллеля Т полиморфного маркера G894T гена NOS3 сИМ и гипертонией [77].
Однако так же существуют данные об отсутствии связиполиморфизма G894T гена NOS3 с показателями АД [139].1.6. Современные принципы медикаментозной терапии артериальнойгипертонииРезультаты крупномасштабных, уже ставших классическими исследований,таких как ASСOT, ADVANCE, LIFE, HOT, HYVET ACCOMPLISH, PROGRESS,позволили выработать основные стратегические подходы к медикаментозномулечению больных АГ, которые активно используются и в настоящее время[142,155,168,181,214]. Таким образом, кардиологи и терапевты располагаютбольшойдоказательнойбазойдляиспользования5основныхклассовантигипертензивных препаратов (АГТ) и их рациональных комбинаций.Клиническимирекомендациямиопределеныприоритетныегруппыдля42стартового проведения моно- или комбинированной терапии.
Существует четкийалгоритм добавления других АГТ у лиц пожилого возраста, при резистентной АГ.Многочисленныеисследованияпредставилиубедительныедоказательствацелесообразности применения фиксированных комбинаций с целью повышениякомплаентности больных.В последнее время в литературе вновь начали обсуждаться возможностиренальной денервации в качестве дополнения к медикаментозной терапии какспособа повышения эффективности комплексного лечения резистентной АГ[21,31].Однако, данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том,что в решении проблемы лечения АГ кардиологи и терапевты еще достаточнодалеки от цели.Так, субанализ исследования PURE (2012 г.) был посвящен эпидемиологиии характеру лечения АГ по данным обследования 153 996 жителей 17 стран 5континентов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
