Диссертация (1173320), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Можнопредположить, что генетически обоснованный подход к выбору режимаантигипертензивной терапии позволит обеспечить ее персонификацию и, какследствие, увеличение количества больных, достигших целевого уровня АД.Вышеизложенное послужило основанием для дальнейшей теоретической ипрактической разработки проблемы полиморфизма генов у больных АГ.Цель исследованияВыявить связь полиморфизма генов у больных АГ с клиническимиособенностями заболевания и характером поражения органов-мишеней, а такжеоценитьвозможностьиспользованиягенетическихподходовперсонифицированного выбора режима антигипертензивной терапии.для8Задачи исследования1.
Определить распространенность основных вариантов полиморфизма генов,регулирующихактивностьренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы(РААС) (T704С AGT, C521Т AGT, A1166С AGTR1, G1675A AGTR2, C-344TCYP11B2), функцию эндотелия (T-786С NOS3, G894T NOS3), мембранноионный транспорт и передачу рецепторного сигнала в клетку (G1378T ADD1,C825Т GNB3), встречающихся у больных АГ и лиц без сердечно-сосудистойпатологии, проживающих в Ростовской области, и сопоставить частотувстречаемостиаллелейуказанныхполиморфизмовсевропейскойпопуляцией.2. Охарактеризовать клинические особенности АГ и характер измененийпоказателей ССС в обследованной группе больных в зависимости от сроковдебюта заболевания.3. Проанализироватьсвязьполиморфизмаизучаемыхгеновсмодифицируемыми ФР и сроками дебюта АГ в обследованной группебольных.4.
Установить связь полиморфизма изучаемых генов с характером пораженияорганов-мишеней в группе больных АГ.5. Сопоставить эффекты 3-х месячной терапии фиксированной комбинациейиАПФ (периндоприла) и тиазидоподобного диуретика (индапамида) вгенетически гетерогенных подгруппах больных АГ и оценить возможностьвыбора режима антигипертензивной терапии, основанной на результатахгенетического тестирования.Научная новизнаВпервые у русских жителей, проживающих в Ростовской области, проведенкомплексный анализ связей полиморфизма генов (G1378T ADD1, T704С AGT,C521Т AGT, A1166С AGTR1, G1675A AGTR2, C-344T CYP11B2, C825Т GNB3, T786С NOS3, G894T NOS3) с АГ и показана роль 5-ти основных полиморфныхгенов в развитии данного заболевания (AGT, AGTR2, CYP11B2, GNB3, NOS3).9Впервые в условиях комплексного изучения полиморфизма генов,ассоциированных с АГ, в обследованной группе больных показана их связь смодифицируемыми ФР, клиническими особенностями заболевания и характеромпоражения органов-мишеней: установлена достоверная связь полиморфизмагенов с хроническим стрессом, сольчувствительностью, повышенной массой тела,сроками дебюта заболевания, структурно-функциональными показателями левогожелудочка и параметрами сосудистой жесткости.Получены новые данные, отражающие особенности индивидуальногоответа больных АГ на антигипертензивную терапию.
Показано, что носителиаллели 704C полиморфного маркера T704C гена AGT более чувствительны ктерапии, основанной на комбинации ингибитора РААС – иАПФ (периндоприла) итиазидоподобного диуретика, улучшающего функцию эндотелия (индапамида).Использование фиксированной комбинации препаратов в данной подгруппебольныххарактеризуетсяболеевыраженнымигипотензивнымииорганопротективными эффектами по сравнению с гомозиготными носителямигенотипа TT полиморфизма T704C AGT.Теоретическая значимость работыПолученные результаты расширяют представление о роли генетическихфакторов в формировании АГ и их влиянии на особенности ее клиническоготечения и морфо-функциональное состояние ССС.
Показана связь генетическихфакторов с конкретными модифицируемыми факторами риска развития АГ.Полученные в ходе исследования данные могут послужить основой дляразработки алгоритма донозологической профилактики АГ и подтверждаютперспективность генетического тестирования у данного контингента больных.Практическая значимость работыРезультаты исследования позволили оценить частоту распространѐнностиполиморфизма генов, ответственных за развитие АГ – G1378T ADD1, T704СAGT, C521Т AGT, A1166С AGTR1, G1675A AGTR2, C-344 T CYP11B2, C825Т10GNB3, T-786С NOS3, G894T NOS3 – у больных АГ, проживающих в Ростовскойобласти.Выявление связи полиморфизма генов AGT, AGTR2, CYP11B2, GNB3 иNOS3:-786 с модифицируемыми ФР, клиническими особенностями течения АГ ихарактером изменений в ССС открывает возможности для использованиягенетического тестирования с целью выявления больных АГ из группыповышенного риска и таргетного подбора антигипертензивной терапии.Полученные результаты могут быть внедрены в практику Центров медикогенетического консультирования для определения лиц, угрожаемых по развитиюАГ при наличии ее семейного анамнеза.ИспользованныеобосноватьразличнуювисследованиигенетическиечувствительностьбольныхподходыАГкпозволилистандартнойантигипертензивной терапии, что может послужить основанием для дальнейшегоразвития алгоритмов персонифицированной терапии.Основные положения, выносимые на защиту1.
Генетическое тестирование, проведенное в группе больных АГ,позволило установить, что из 9-ти полиморфных вариантов установленных генов,участвующих в патогенезе АГ, для жителей Ростовской области характерноналичие 5-ти полиморфных генов: AGT T704C, AGTR2 G1675A, CYP11B2 C344T, GNB3 C825T, NOS3 T-786C.2. Больные АГ представляют собой генетически гетерогенную группу сточки зрения связи конкретного полиморфизма гена с тем или иныммодифицируемым фактором риска, сроками дебюта заболевания, характеромпоражения органов-мишеней.3. Выраженность антигипертензивного эффекта стандартной терапии иАПФ(периндоприлом) и тиазидоподобным диуретиком (индапамидом) выше убольных-носителей аллели 704C полиморфного маркера T704C гена AGT, чтосвидетельствует о целесообразности использования генетических подходов дляповышения эффективности антигипертензивной терапии у больных АГ.11Степень достоверности результатовДостоверность и обоснованность результатов исследования обусловленавсесторонней проработкой проблемы, достаточным объемом исследуемойвыборки (n=100), достоверностью применяемых методов обследования иобработкой полученных результатов с использованием современных методовстатистической обработки данных.Внедрение результатов в практикуРезультатыработывнедренывлечебныйпроцессотделениятерапевтического клиники ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России, в учебныйпроцесс кафедры кардиологии, ревматологии и функциональной диагностики икафедры внутренних болезней № 2 ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России.Апробация работы и публикацииАпробация работы проведена 23 января 2020 г.
на совместном заседаниинаучно-координационногосовета«Научно-организационныеосновыпрофилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутреннихорганов» и кафедры кардиологии, ревматологии и функциональной диагностикифедеральногогосударственного бюджетногообразовательногоучреждениявысшего образования «Ростовский государственный медицинский университет»Министерства здравоохранения Российской Федерации.Основные положения диссертации доложены на VII, VIII Международныхфорумах кардиологов и терапевтов (Москва 2018, 2019 гг.), конференции понеотложной кардиологии ЮФО (Ростов-на-Дону, 2018 г.), съезде кардиологовЮФО (Краснодар, 2018 г.)По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 – вжурналах, включенных Высшей аттестационной комиссией Минобрнауки Россиив перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны бытьопубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание учѐнойстепени кандидата наук.12Объѐм и структура диссертацииДиссертационная работа изложена на 195 страницах машинописного текста,иллюстрирована 69 таблицами и 26 рисунками.
Состоит из введения, обзоралитературы (глава 1), характеристики материалов и методов исследования (глава2), результатов собственных исследований (главы 3-6), обсуждения, выводов,практических рекомендаций, перспективы дальнейшей разработки темы, спискалитературы, включающего 238 источников, в том числе 140 отечественных и 98зарубежных авторов.13ГЛАВА 1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Артериальная гипертония: современный взгляд на состояниепроблемыЗаболевания ССС широко распространены в современном мире и являютсяодной из главных причин ранней инвалидности и преждевременной смертитрудоспособного населения. В структуре сердечно-сосудистой патологии одну излидирующих позиций занимает артериальная гипертония (АГ).Несмотря на всеобщие усилия по профилактике и лечению АГ, она остаетсяведущим фактором риска развития смертности населения от основных сердечнососудистых осложнений (ССО), таких как нарушение мозгового кровообращения(НМК) и инфаркт миокарда (ИМ), доля которых в структуре общей смертностиколеблется в диапазоне 30-50% [127,128].
Распространенность АГ срединаселения РФ составляет 39,7 %, она выше среди мужчин — 48,2 % и 40,8 %среди женщин. Предполагается, что к 2025 г. число больных АГ увеличитсяна 15-20%, достигнув почти 1,56 млрд [190].Проблема АГ постоянно находится в центре внимания профессиональногокардиологическогосообщества,очемтакжесвидетельствуетактивноеобсуждение соответствующих рекомендаций последних лет [200].
Так, запоследние годы увидели свет американские Рекомендации по предотвращению,выявлению, оценке и лечению артериальной гипертонии у взрослых [141], а в2018 г. вышли европейские рекомендации по ведению больных с АГ [38] инациональные клинические рекомендации «Меморандум экспертов РоссийскогокардиологическогообществапорекомендациямЕвропейскогообществакардиологов/Европейского общества по артериальной гипертензии по лечениюартериальной гипертензии [45].
В этих рекомендациях подчеркивается, что,несмотря на совместные усилия по профилактике, лечению и реабилитациибольных АГ, она по-прежнему остается одной из основных проблем современной14кардиологии. Соответственно, еще более активной становится тактика ведениябольных АГ и более строгим – подход к достижению целевых значений АД.Алгоритм достижения целевых значений АД в соответствии с прежнимирекомендациями представлен на рисунке 1.1.Рис.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
