Диссертация (1173320), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Однако, внастоящее время благодаря развитию современной генетики и компьютеризации,атакжебыстроприобретающемуактуальностьнаправлениюперсонализированной медицины появилась возможность активного изучениягенетических основ различных процессов и выявление их генетическихдетерминант [39].1.3.Генетические детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний и ихпрогностическая роль в кардиологической практикеВ настоящее время уже не вызывает сомнения необходимость установленияобъективных и информативных критериев, которые позволят стратифицироватьриск развития заболевания.
В этой связи перспективным, с точки зрения многихисследователей, считается выявление т.н. генов-кандидатов, отвечающих запредрасположенностькразличнымзаболеваниям,исэтихпозицийинформативность генетического тестирования не является исключительнокардиологической прерогативой.Оно находит широкое применение и в смежной патологии. Показано, вчастности, что однонуклеотидный полиморфизм rs6737848 гена SOCS5 можетиспользоваться в качестве генетического маркера аллергической бронхиальнойастмы. При этом наличие у пациента гомозиготного генотипа статистическизначимо повышает риск развития аллергической бронхиальной астмы [2].Важно отметить, что в последнее время большое внимание исследователейуделяется изучению генетической составляющей функционирования ССС в нормеи при различных заболеваниях как в России [10,63,103-105,131], так и за рубежом[153,172,216,237].Увеличениеколичестваподобногородаисследованийсвязаносмногообразием генетически детерминированных заболеваний, в патогенезе22которых ведущую роль играет полиморфизм генов.
В зависимости от количествагенов, участвующих в патологии, различают моногенные (монофакторные)наследственные заболевания, которые определяются носительством «мутантного»(неблагоприятного) варианта единственного гена и полигенные (многофакторные)заболевания, развитие которых зависят как от полиморфизма генов, так и отдругих модифицируемых факторов. С этих позиций к числу полигенныхзаболеваний относятся ССЗ.Изучение полиморфизма генов у больных с ССЗ свидетельствует о еговысокой прогностической значимости, что, несомненно, должно найти болееактивное применение в клинической практике.Общеизвестно,самостоятельнуючторольвдисфункцияразвитииэндотелияцелогорядаиграетССЗ,аважнуютакжевиихпрогрессировании, вплоть до развития хронической сердечной недостаточности(ХСН) [71].
Соответственно, поиск маркеров, позволяющих уже на раннихстадиях ХСН диагностировать нарушения функции сосудистого эндотелия,безусловно, может внести значимый вклад в более глубокое понимание еепатогенеза, способствуя улучшению прогноза заболевания. Одним из подобныхмаркеров может являться полиморфизм 4a/4b 4b/4b гена eNOS у больных ХСНдля ранней диагностики развития эндотелиальной дисфункции [98]. Эти данныесогласуются с представлениями о значительном влиянии полиморфизма генов(ACE и NOS3) на функционирование РААС и продукцию оксида азота как внорме, так и при патологии [53,93,194].В исследовании, посвященном изучению ассоциации полиморфизмаrs6795970 гена SCN10A с развитием идиопатического синдрома слабостисинусового узла, показано, что генотип АА гена SCN10A ассоциирован спредрасположенностьюкразвитиюидиопатическогосиндромаслабостисинусового узла. При этом предрасположенность к развитию данного синдрома умужчин ассоциируется с носительством генотипа АА гена SCN10A, тогда как уженщин ни один из генотипов не влияет на риск возникновения синдромаслабости синусового узла [87].23Как известно, характерным для АГ является поражение органов-мишеней,ранее имевшее аббревиатуру ПОМ, а в последних рекомендациях измененную наПООГ (поражение органов, обусловленное гипертонией), чтобы подчеркнуть, чтоизменения в органах-мишеней обусловлены хроническим повышением АД, а некакими-то другими причинами.
Определен спектр показателей, отражающихПООГ и имеющих доказанное самостоятельное прогностическое значение. К ним,в частности, относится ряд показателей суточного мониторирования АД (СМАД),жесткости сосудистой стенки (скорость пульсовой волны – СПВ), параметрыгипертрофии ЛЖ (индекс массы миокарды ЛЖ) и другие. В этой связиинтересными представляются данные, отражающие связь между определеннымполиморфизмом генов и показателями ПООГ, которые могут повысить ихпрогностическую информативность.Так, в работе В.А. Корнева с соавт.
при изучении влияния полиморфизмациркадианного гена CLOCK на параметры жесткости артериальной стенки иуровни АД у лиц без АГ установлено, что у носителей генотипа СС пополиморфному маркеру 862T>C гена CLOCK утренний подъем АД достоверновыше, чем у носителей альтернативных генотипов.
У мужчин с даннымгенотипом ночной аугментации достоверно ниже, чем у носителей генотипа ТТ, азначение индекса жесткости артериальной стенки достоверно выше, чем угетерозигот. Авторами высказывается предположение, что полиморфизм генаCLOCK является одним из факторов, определяющих эластические свойствасосудистой стенки [49]. Можно предположить, что наличие у нормотониковполиморфизма данного гена позволит выявить среди них лиц, угрожаемых пориску развитию АГссопутствующимиизменениямивСССввидефизиологически неблагоприятного утреннего подъема АД и повышенияжесткости сосудистой стенки.Интерес представляют также те данные, которые устанавливают связимежду полиморфизмом генов и модифицируемыми ФР, поскольку, какотмечалось выше, совместное воздействие нескольких ФР на одного пациентаспособствует существенному увеличению риска развития ССО.
Однако, при24анализе данных литературы обращает внимание тот факт, что эти сведенияразрозненны, противоречивы и нередко относятся к определенной узкойэтической группировке.Так, у мужчин-татар установлена связь полиморфного локуса rs1042713гена ADRB2 с риском эссенциальной гипертонии. При этом обнаружено, чтогенотипADRB2G/Gпредрасполагающимявляетсякпротективным,развитиюагенотипэссенциальнойADRB2A/Gгипертензии,–причемвыраженность данного эффекта возрастает с увеличением индекса массы тела[116]. Имеются данные о связи полиморфизма генов с такими ФР ССЗ, как индексатерогенности, уровень общего холестерина, ХС ЛПНП, триглицеридов вкоренной популяции горной Шории [84].Такимобразом,свидетельствуютосодержащиесянесомненнойвдоступнойклиническойлитературезначимостисведенияизученияполиморфизма генов у больных с ССЗ с возможными перспективами ихдонозологической диагностики и стратификации риска развития кардиоваскулярных осложнений на основании генетического тестирования.
В то жевремя очевидно, что эта проблема еще далека от окончательной разработки.Влияние1.4.генов-кандидатовнаразличныезвеньяпатогенезаартериальной гипертонииВ развитии и прогрессировании АГ ведущая роль отводится генам,кодирующим активность основных систем, участвующих в регуляции АД [10].Механизм развития АГ достаточно сложен и для полного понимания влиянияполиморфизма генов на риск ее развития представляется целесообразным краткорассмотреть основные звенья патогенеза АГ.Патогенез АГ неразрывно связан с этиологией, т.е.
факторами рискаразвития заболевания. Данное заболевание развивается при взаимодействиигенетических факторов, модифицируемых факторов внешней среды и включенииосновных механизмов патогенеза – активации симпато-адреналовой системы(САС),ренин-ангиотензин-альдостероновойсистемы(РААС),нарушения25функций эндотелия,определенные звенья которых регулируют те или иныеполиморфные гены, «мутация» которых приводит к дисбалансу в системе.На рисунке 1.4.
представлены гены, кодирующие различные звенья РААС.ген AGTПеченьАнгиотензиногенренинАнгиотензин-1CYP11B2АПФ\Ангиотензин-2ген AGTR1Альдостеронген AGTR2АТ-2 рецепторыАТ-1рецепторывазоконстрикцияЗадержка натрияи жидкостивазодилатацияПролиферациягладкомышечныхклетокПовышениенатриурезаРисунок 1.4. - Гены, кодирующие различные звенья РААС.Важным компонентом РААС является ангиотензиноген (АТ), которыйвырабатывается клетками печени и под последовательным воздействием такихферментов, как ренин и АПФ, превращается сначала в ангиотензин I, а затем вангиотензин II (AT II). AT II обладает целым рядом важных эффектов: оноказываетмощноеальдостерона,сосудосуживающееприводиткзадержкедействие,жидкостистимулируетиповышениюсекрециюобъемациркулирующей крови (ОЦК).
Как показано на рисунке 1.4. кодирует белок АТГген AGT, «мутация» которого приводит к нарушению синтеза ангиотензиногена,26что в свою очередь проявляется нарушением синтеза АТ II с последующимповышением АД.Значимым этапом в изучении РААС стало открытие рецепторов к АT II. Нарисунке 1.4. показано, что АТ II взаимодействует с двумя клеточнымирецепторами ангиотензина 1-го и 2-го типов, кодируемых, соответственно,генами AGTR1 и AGTR2. Через AT1 рецепторы опосредуются фактически всеизвестные эффекты АT II.
АТ2-рецепторы расширяют сосуды, оказываютнатрийуретическоедействие,тормозятпролиферациюкардиомиоцитов,эндотелия и гладких мышц, снижают активность коллагеназы. В клетках плодаАТ2-рецепторов значительно больше, чем в клетках взрослых людей. АТ2-рецепторы участвуют в апоптозе (запрограммированная гибель клеток). Их активностьвозрастает в поврежденных тканях, например, в зонах ишемии миокарда.Активность РААС тесно связана с электролитами. AT II регулирует синтезальдостерона, который образуется в клубочковой зоне коры надпочечников.Катализирует последнюю стадию синтеза альдостерона из дезоксикортикостеронаген альдостеронсинтетаза (CYP11B2), мутация которого приводит к усилениюпродукции альдостерона и повышению давления.Регуляция баланса натрия в организме осуществляется также (Na+, K+)АТФазой, которая участвует в переносе ионов натрия и калия через мембрануэпителия почек и тем самым поддерживает определенный нормальный баланснатрия.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
