Диссертация (1173269), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Еще не так давноутверждалось, что в норме у человека эндотоксин из толстого кишечникаспособен поступать всего лишь в vena portae, в результате чего захватываютсяклетками Купфера. Многочисленные исследования последних десятилетийпоказали, что липополисахарид в малых количествах присутствует в общей3030гемоциркуркуляциинетолькоувзрослогочеловекавсостояниифизиологического гомеостаза, но даже у новорожденных младенцев: в плазмекрови, на поверхности полиморфноядерных лейкоцитов.Термин «эндотоксин» ввел в научный обиход Р.Пффейфер в 1892 году.
В1893 году была обнаружена противоопухолевая (на крысах) и пирогенная (накроликах) активность эндотоксина. Эндотоксин способен вызывать системнуювоспалительнуюреакцию,которуюназвалигенерализованныйфеноменШварцмана (сейчас называют SIRS- systemic inflamatori res-ponse syndrome).Липополисахариды любых грамотрицательныхмикроорганизмов обладаютидентичным для вех эндотоксинов липидом А (гликолипид Re-хемотипа),являющимся исключительным липидным каркасом, который определяет почтивсе биологические свойства, присущие эндотоксину (пирогенность, митогенность,способность снимать репрессию с генома, активировать гемостаз и иммунитет,гранулоцитыитромбоциты,лимфоцитыимакрофаги,кининовуюипропердиновую системы, синтез интерлейкинов и интерферонов; обусловливатьаутоагрессивностьлейкоцитов,вызыватьДВС-синдром,аутоиммунныевоспаление, SIRS и полиорганную недостаточность, др.).
Такие биологическиесвойства эндотоксина могут позволить классифицировать липополисахарид как«экзогормон» [85, 86].Помимо липида А эндотоксин состоит из О-цепей (или полисахарида) и ядра.Эндотоксин является обязательной составляющей гомеостаза. Эндотоксин напостоянной основе присутствует в общей гемоциркуляции и участвует врегуляции системы иммунитета в состоянии необходимойфизиологическойактивности. Кишечный эндотоксин принимает участие в регуляции активностиврожденного иммунитета, от которого зависит уровень активности адаптивногоиммунитета,действующий как против своих, так и против чужеродныхантигенов, что может говорить о том, что эндотоксиновая агрессия принимаетучастие в патогенезе аллергических, аутоиммунных и воспалительных процессов[81, 83].3131Источником липополисахарида у человека является грамотрицательныемикроорганизмы, некоторые представители которых заселяют кишечник.Кишечный эндотоксин был обнаружен в общей гемоциркуляции практическиздоровых людей в состоянии связанном с полиморфно-ядерными лейкоцитами(ПЯЛ), позже он был обнаружен в плазме новорожденных детей и их матерей.Было установленопостоянное присутствие ЭТ в кровотоке практическиздоровых людей, также его участие в физиологических процессах регуляцииактивности иммунной, свертывающей, ЦНС, эндокринной и других системназывается системной эндотоксинемией [81, 83].Начало системной активности липополисахарида предопределяется еговзаимодействием с разнообразными клетками крови и тканей, липопротеинамикрови.
Эндотоксин-связывающие клетки, основные участники и индукторывоздействиялипополисахаридапредставленыэндотелиальнымиклетками,тромбоцитами, макрофагами, нейтрофилами, базофилами, тучными клетками,гепатоцитами. Это показывает то, что выборочное акцентирование эндотоксинаклетками отсутствует [83, 84].Отметим, что значимая часть эндотоксина переносится к различным органами тканям, образуя комплекс с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП).Эндотоксинспособенорганоспецифическихфиксироватьсяэлементахнаклеткахблагодарякрови,наличиюмезенхимынаихимембранеобразраспознающих рецепторов (ОРР) Toll-подобного типа (TLR) [89, 109].Преодоление кишечного барьера липополисахаридом и проникновение его всистемный кровоток осуществляется следующим образом: сначала происходитсвязываниеэндотоксинасэндотоксинсвязывающимбелком(LPB-lipopolysaccharide-binding protein), образованный таким путем ЛПС-LBP-комплекссвязывается с CD14, которые пребывают в двух формах - растворимой (s)CD14 (котораяприсутствуетвплазмекровиивзаимодействуетсклеткаминемиелоидного ряда), и мембраносвязанной (m)CD14, экспрессируемой наплазматическоймембранемиелоидногоряда.КомплексЛПС-LBP-CD14связывается с трансмембранным Toll-like рецептором 4-го типа (TLR4),3232вследствие чего происходит высвобождение и транслоцирование в ядротранскрипционного нуклеарного фактора NF-kB, регулирующего более 150 геновцитокинов, NO-синтазы и других медиаторных белков и регуляторных молекулвоспаления.TLR совместно с другими рецепторами и структурами обеспечиваетраспознавание множества лигандов, консервативных структур микроорганизмов ивирусов,такихкаклипополисахарид,пептидогликан,липопептидыилипотейхоевые кислоты, флагеллин, бактериальная и вирусная ДНК, вируснаядвухцепочечная РНК.
Взаимодействие этих лигандов с TLR приводит к синтезумножества провоспалительных и противовоспалительных цитокинов и другихбиоактивных структур, индукции реакций, как врожденного, так и адаптивногоиммунитета. Чтобы подчеркнуть важную роль TLR, многие авторы отмечают, чтоэти рецепторы специфически дирижируют оркестром иммунных реакцийврожденного и адаптивного иммунитета [105, 119, 124].Начальным этапом нейтрализации эффектов липополисахарида являютсяраспознаваниелипополисахаридаTLR4,связываниеCD14иLBP,липопротеинами, BPI (Bactericidal/permeability increasing protein), активацияфактора NF-kB. Они формируют специфический иммунный ответ, включающийсинтез ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-27, дифференцировку Т-хелперов 1-ого типа или Влимфоцитов, которые распознают и связывают белковые, полисахаридные,липопротеидные антигены [11].Выведение эндотоксина из системной гемоциркуляции проходит в две фазы:следом за скорой адсорбцией эндотоксина на клетках крови, он накапливается вбольшей степени в печени и в меньшем количестве в кишечнике, селезенке,почках, легких с дальнейшим их изменением под цитокиновым воздействием.Элиминированиелипополисахаридаизобщейгемоциркуляциивозможновследствие деятельности антител к детерминантам ядра эндотоксина, а такжеингибиторам неиммуноглобулиновой природы.
Следует отметить, что, например,большим дозам гепарина присущ выраженный детоксикационный эффект,способные приводить в активное состояние липопротеиновую липазу, которая в3333свою очередь способствует разрушению липополисахарида. Разрушение иобезвреживание липополисахарида в общем кровотоке происходит да счетактивностилизоцима,интерферона,макроглобулинов,термолабильногосывороточного актирватора с эстеразной активностью, фосфатаз, комплемента,белка α-глобулиновой фракции крови с константой седиментации [84, 94].Активно связываясь с образованием комплексов с эндотоксином липопротеидывысокойудельнойплотностиисполняютрольэндотоксинсвязывающейактивности плазмы. В клетках разрушение, обезвреживание и снижение качестваэндотоксина происходит в результате деятельности ферментативных систем:липоксигеназ, фосфорилаз, деацетилаз, дефосфорилаз.
Но полиморфоядерныелейкоциты, макрофаги, тромбоциты являются главными акцентирующими ЛПСклетками крови. При системной эндотоксинемии результатом непростогодинамичного связывания ЛПС-связывающих систем крови и эндотоксинаопределяется динамичность процесса изменения реологических свойств крови,гемостазаимикроциркуляции.Процесссвязываниялипополисахаридамакрофагами, полиморфноядерными лейкоцитами (ПЯЛ), с одной стороны,провоцирует каскад защитных реакций, а с другой - выработку цитокинов и подих действием повреждение различных органов и тканей [118, 119].Эндотоксин в большом количестве напрямую активирует эндотелиальныеCD14 клетки кишечника, вследствие этого происходит нарушение целостностиэндотелия, кишечного барьера.У пациенток при вагинальном дисбиозе, по сравнению с нормоценозом, вобщем кровотоке определяется повышение концентрации эндотоксина в семь раз,двукратное увеличение LBP, титры IgG к core-региону липополисахарида - в 1,7раз [14, 35].Известно, что инфекционно-воспалительные заболевания матери являютсяпричиннымфакторомвневынашиваниибеременности.Приусловииблагополучного течения гестации в период инвазии трофобласта наблюдаетсяувеличение уровня цитокинов, наряду с этим повышается экспрессия TLR-4, С-3434реактивного белка, общее количество моноцитов в общей гемоциркуляции.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
