Диссертация (1155374), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Аддукты 35, суммарный выход и соотношение изомеров.Соединение35бA,Б35вA,Б35гA,Б35еA,Б35жA,Б35зA,БRHHНMeMеMeXCH2(CH2)2OCH2(CH2)2OСуммарный выход, %374471424471Соотношение, А:Б53:4759:4192:9100:077:23100:0В двух случаях, 35е и 35з, были выделены исключительно изомеры серии А. Вероятно, вэтих экспериментах минорный изомер Б был потерян в процессе обработки реакционной смесии хроматографического разделения продуктов.Конфигурация узлового протона N-CH в изомерах 35вA / 35вБ была установлена наосновании данных NOESY 1H ЯМР спектров (рисунок 6). Например, в спектре мажорногоизомера 35вA (X = (CH2)2) наблюдается кросс-пик между ключевыми протонами H-11a/H-4a.Дублет-дублетный сигнал протона H-11а регистрируется в области δ 3.62 (35вА) и 3.84 (35вБ)м.д.
(КССВ 3J11а,11A = 3.4-3.5, 3J11а,11B = 11.6-11.8 Гц), а мультиплетный сигнал протона H-4а вобласти δ 2.09 (35вА) и 1.90 (35вБ). В спектре минорного изомера 35вБ кросс-пик междуключевыми протонами отсутствует.80Рисунок 6. Данные ЯЭО для аддуктов 35вA / 35вБ.В спектрах ЯМР 1Н других аддуктов 35 наблюдается примерно такая же разница междухимическими сдвигами ключевых протонов.
По аналогии с аддуктами циклоприсоединениямалеинового ангидрида 27 (см. схему 9), отнесение изомеров 35б-г,е-з к А или Б рядупроводилось на основании величины химического сдвига узлового протона N-CH. В ряду А оннаходится в интервале 3.40-3.69 м. д., а в ряду Б при 3.84-4.94 м. д.Экспериментально установлено, что взаимодействие 2-фурилпирролидинов 5a,д сакрилоилхлоридом в описанных на схеме 17 условиях приводит лишь к образованиюмногокомпонентной смеси (не удаётся выделить даже продукты N-ацилирования).
Вероятно, вэтихслучаяхнаблюдаютсяпроцессымежмолекулярногоциклоприсоединения–полимеризации.Реакция аминов 5е,з с хлорангидридом коричной кислоты протекает с образованиемдвух диастереомеров 36еА и 36еБ в случае производного пиперидина и единственного изомера36зБ в случае производного морфолина (схема 18).
Продукты выделяли хроматографически.81Схема 18Таблица 12. Выход аддуктов 36 и соотношение изомеров.Соединение36еA,Б36зA,БСуммарный выход, %3435XCH2OСоотношение, А:Б74:26100:0Отнесение изомеров 36е,з к А или Б ряду было основано на совокупности данных ЯМР1Н и РСА аддукта 36зА (рисунок 7) используя подходы, описанные выше.При перекристаллизации из смеси гексан/этилацетат соединения 36зА был полученмонокристалл пригодный для рентгено-структурного исследования.
Таким образом, егопространственноестроениебылооднозначноустановленоисовпалосвыводами,базирующимися на анализе спектров ЯМР.Рисунок7.Молекулярнаяструктура(6aRS,7RS,8RS,10aRS,10bRS)-8-метил-7-фенил-1,3,4,7,8,10b-гексагидро-8,10a-эпокси[1,4]оксазино[3,4-a]изоиндол-6(6aH)-она(36зА).Тепловые эллипсоиды приведены с 50% вероятностью.Согласно данным рентгеноструктурного анализа молекула 36зА представляет собойтетрациклическуюсистему,состоящуюизтрехпятичленных(тетрагидрофуранового,дигидрофуранового, пирролидонового) и одного шестичленного (морфолинового) циклов.
Всепятичленные циклы имеют конформацию “конверта”, а морфолиновое кольцо принимаетконформацию“ванна”.Фенильныйзаместительзанимаетэндо-положениевоксабициклогептеновом фрагменте и транс-ориентирован относительно эпоксидного мостика.82Молекула эфира 36зА содержит 5 асимметрических центров атомы углерода C10a, C10b, C8,C7, С6а и кристаллизуется в виде рацемата.Как и в случае с малеиновым ангидридом (см. схему 13), ацилирование 2фурилпирролидина 5д хлорангидридом коричной кислоты протекает с образованием амида 36д,который в растворе представляет из себя смесь амидных ротамеров 36дA и 36дБ в соотношении72:28 (CDCl3, 25 °C).
В протонном спектре этой смеси наблюдается сигналы протоновфуранового кольца в области 5.85-6.06 м.д. с КССВ 3J3,4 = 3.3 Гц и сигналы транс-протонов прикратной связи в области 6.69-7.73 м.д. с КССВ 3J = 15.7 Гц. Соотношение ротамера к ряду Аили Б проводилось на основе анализа эксперимента NOE, как описано было выше (см.,например, рисунок 4). Так в спектре ротамера Б наблюдался кросс-пик между одним изпротонов циннамоильного фрагмента и протоном H-3 фуранового кольца. Аналогичный кросспик в спектре ротамера 36дА отсутствует (схема 19).Продуктов IMDAF реакции в реакционных смесях обнаружить не удалось даже после ихмногочасового нагревания в диапазоне температур 140-250 °С (термическая или микроволноваяактивация).Схема 19Реакция шестичленных аминов 5е,з со слабым диенофилом - аллилбромидом протекает собразованием продуктов N-алкилирования 37е,з (схема 20).Схема 20Таблица 13.
Выходы продуктов 37.Соединение37е37зXCH2OВыход, %5571Продукты 37е и 37з были выделены хроматографически в виде вязких масел судовлетворительным выходом (таблица 13). В их спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерные83мультиплеты сигналов протонов аллильного фрагмента в области 5–6 м.д. и сигналы протоновН-3 и Н-4 фуранового кольца в области 5.80–6.10 м.д. с КССВ 3J3,4 = 3.0–3.2 Гц.Кипячение N-аллилпроизводных 37 в о-ксилоле, использование микроволновойактивации вплоть до температуры 270 °С не приводит к ожидаемой внутримолекулярнойциклизации, что, как было упомянуто выше, связано с низкой диенофильностью аллильногофрагмента [119, 120].Анализируя полученные выше результаты можно заключить, что α-фурилзамещённыециклические амины, имеющие шесть или больше атомов в цикле, вступают в реакциютандемного ацилирования/ внутримолекулярного [4+2]-циклоприсоединения (IMDAF реакция)с ангидридами карбоновых кислот с образованием смеси диастереомерных аддуктов ДильсаАльдера.
α-Фурилпирролидины реагируют с ангидридами карбоновых кислот с образованиемединственного аддукта реакции циклоприсоединения, при растворении которого происходитчастичное раскрытие оксабициклического кольца. α-Фурилазетидины в условиях IMDAFреакции подвергаются лишь ацилированию по атому азота.
Данный факт связан с высокимконформационным напряжением, возникающим при образовании тетрациклического каркасааддукта (схема 21).Схема 21842.4. Синтез α-фурилзамещённых лактамов и их взаимодействие с аллилбромидом ипропаргилбромидом.Ещё одним удобным объектом для исследования зависимости результатов IMDAFреакции от величины кольца азацикла являются простейшие промышленно доступные лактамы.В этом разделе на примере взаимодействия α-фурилзамещённых лактамов саллилбромидом и пропаргилбромидом нами было продолжено исследование реакцииалкилирования / внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения.
Исходными являлисьдешёвые γ-бутиролактам 38а, δ-валеролактам 38б и ε-капролактам 38в.Метоксипроизводные 39а-в были синтезированы электролизом лактамов 38 в метанолена графитовых электродах [121] (схема 22) по методике описанной выше (см. схему 2).Схема 22Таблица 14. Выходы продуктов 39.Соединение39а39б39вХCH2(CH2)2Выход, %707873Лактамы 39а, 39в выделены в виде густых бледно-жёлтых масел колоночнойхроматографией.
Лактам 39б представляет собой бесцветные кристаллы. В их хромато-массспектрах наблюдаются пики молекулярного иона. Детально эти вещества нами неанализировались.В реакции с фураном или сильваном наилучшим катализатором электрофильногозамещения оказалась 30%-ая хлорная кислота [122] (схема 23). Другие кислые катализаторы pTsOH и HCl давали меньшие выходы целевых α-фуриллактамов 40а,б и 41б,в.Схема 2385Таблица 15. Продукты 40, 41 и их выходы.Соединение40а40б41б41вХCH2CH2(CH2)2RННСН3СН3Выход, %45515761Замещённые фураны 40а,б и 41б,в, после хроматографической очистки были выделены ввиде вязких бесцветных масел с удовлетворительными выходами.
В их спектрах ЯМР 1Нприсутствуют сигналы протонов фуранового кольца в области δ 5.8–6.1 м.д с КССВ 3J3,4 = 3.0–3.5 Гц, 3J5,4 = 1.5–2.0 Гц, а также триплетный или дублет-дублетный сигнал узлового протона NСН-группы азотистого фрагмента при δ 3.9–4.8 м.д с КССВ 3J = 4.5–7.6 Гц.Алкилирование α-фуриллактамов 40а,б и 41б,в аллилбромидом или пропаргилбромидомпроводилось по стандартной методике [123] в ДМСО в присутствии гидроксида калия прикомнатной температуре (схема 24). При этом были получены N-алкенилпроизводные 42а,б,43б,в, 44б и 45б.
В их спектрах ЯМР 1Н регистрируются сигналы протонов непредельногофрагмента, соответственно, в области δ 4.61–5.82.Схема 24Таблица 15. Выходы продуктов 42-45.Соединение42а42б43б43в44б45бХØCH2CH2(CH2)2CH2CH2RННСН3СН3НСН3Выход, %726275557571Полученные таким образом алкенилфураны 42-45 были испытаны нами в реакциитермического внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения. В качестве модельного86соединения для отработки условий IMDAF реакции был выбран 1-аллил-6-(фурил2)пиперидон-1 42б. После его кипячения в о-ксилоле в течение 5 ч по данным ЯМР 1Нобразуется смесь цепной формы 42б и двух циклических изомеров 46Аб/46Бб по атомууглерода С-6b в соотношении, соответственно, 41/30/29 (схема 25). Более продолжительное (12ч) кипячение этой смеси в о-ксилоле не приводит к существенному изменению таутомерногосостава, однако сопровождается постепенным накоплением неидентифицированных продуктовполимерного строения.
Нагревание пиперидона 42б в условиях микроволнового излучения (230°С, 10-11 бар, 30 мин) смещает равновесие в сторону циклических форм 46Аб/46Бб. Ихсуммарное содержание при этом повышается до 81%, против 40%, образующихся в ксилоле.Таким образом, равновесное состояние реакционных смесей достигается быстрее вмикроволновом реакторе и все последующие эксперименты проводились в нём.Схема 25Таблица 16. Условия циклизации лактамов 42 и 43. Соотношение образующихсяпродуктов.Исходное соединениеХR1Условия42аØHo-Me2C6H41MW242б-CH2-Нo-Me2C6H41MW2Соотношениеизомеров (%)42а/46Aa/46Бa100/0/0100/0/042б/46Aб/46Бб41/30/2919/21/6043б/46Aв/46Бв49/16/3585/4/1155/13/3243б-CH2-MeMW2C2D2Cl43C2D2Cl4443в-(CH2)2-MeMW243в/46Aг/46Бг49/14/351Кипячение в о-ксилоле, 5 ч.Микроволновое облучение в MeCN, 230 °C, 10–11 бар, 30 мин.3Нагревание в ампуле ЯМР в 1,2-дитейтеро-1,1,2,2-тетрахлорэтане при 80 °С в течении 5 мин.4Нагревание в ампуле ЯМР в 1,2-дитейтеро-1,1,2,2-тетрахлорэтане при 140 °С в течении 8 ч.2Воздействие на N-аллилпроизводные 42б и 43в микроволновым излучением ваналогичных условиях также приводит к равновесным смесям продуктов 42б/46Aб/46Бб и43в/46Aг/46Бг.
При этом ни наличие метильной группы в 5-ом положении фуранового ядра, ни87увеличение размера азотистого цикла до 7-членного не сказывается заметно на положениитаутомерного равновесия.Для изомерной смеси 42б/46Aб/46Бб на основании данных 2D 1H NOESY спектров былиустановлены конфигурации узлового протона 10b (рисунок 8). Так в спектре мажорногоизомера 46Бб наблюдается интенсивный кросс-пик между ключевыми протонами H-10b/H-6a,отсутствующий в спектре изомера 46Aб. При этом дублет-дублетный сигнал протона Н-10bрегистрируется в области δ 3.93 (27Аб) и 3.72 (27Бб) м.д.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
