Диссертация (1155374), страница 8
Текст из файла (страница 8)
Особенно наглядно применять этот вид спектроскопии для анализа смесей обоихизомеров (рисунок 2). Так в спектре мажорного изомера 27бА наблюдается интенсивный кросспик между ключевыми протонами H-10b/H-6а, а в спектре изомера 27бБ кросс-пик отсутствует.При этом дублет-дублетный сигнал протона Н-10b регистрируется в области δ 3.97 (27бА) и3.66 (27бБ) м.д.
(КССВ 3J10b,1A = 3.3, 3J10b,1B = 10.7-12.7 Гц), а дублетный сигнал протона Н-6а вобласти δ 2.68 (27бА) и 2.77 (27бБ) (КССВ 3J6a,7 = 8.3-9.1 Гц). При этом эксперимент ЯЭОоказалось нагляднее проводить для смеси изомеров, нежели для индивидуальных веществ.Рисунок 2. ЯЭО между протонами Н-10b и Н-6а в аддукте 27бА.Отнесение спектров изомеров 27б-г,е-и к А или Б ряду проводилось на основаниивеличины химического сдвига узлового протона N-CH. Так в ряду А этот сигнал находится винтервале 3.49-3.66 м. д., а в ряду Б - при 3.86-4.28 м. д. (см. данные РСА, рисунок 3).71Учитывая обратимость реакции внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения, сцелью повышения диастереоселективности IMDAF реакции и выделения индивидуальныхизомеров аддуктов 27 нами варьировалась температура проведения синтеза.
Кипячение вбензоле аминов 5б-г,е,з с эквимолярным количеством малеинового ангидрида в течение 5 чпривело к изменению соотношения изомерного состава аддуктов 27 (таблица 7). Но при этомоказалось трудно сделать определённые выводы о влиянии температуры на соотношениеизомеров. В некоторых случаях с ростом температуры содержание изомера А падает, в других –возрастает.Таблица 7. Соотношение соединений 27б-г,е,зА, 27б-г,е,зБ после кипячения в бензоле иобщий выход.Соединение27бA,Б27вА,Б27гА,Б27еА,Б27зА,Б1RHHHMeMeXОбщий выход, %CH2(CH2)2OCH2O7261765364Соотношение, А:Бпри 20 °С181:1960:4074:2654:4678:22Соотношение, А:Бпосле нагревания262:3889:1183:1782:1867:33Методом ЯМР 1Н анализировался состав осадков, образующихся после перемешивания при к.
т.; 2 Методом ЯМР1Н анализировался состав осадков, образующихся после кипячения в бензоле.Повышение температуры синтеза до 140 °С (IMDAF реакцию осуществляли в о-ксилоле)приводило к значительному осмолению реакционных смесей и резкому падению выходовцелевых аддуктов 27.Вещества 27б-г,е-иА и 27б-г,е-иБ представляют собой белые аморфные порошки,растворимые лишь в ДМСО и ДМФА при нагревании.
Попытки получить из нихмонокристаллы, пригодные для анализа методом РСА, не увенчались успехом. Напротив,метиловые эфиры 28 прекрасно кристаллизуются из метанола (схема 10, таблица 8).Схема 10Таблица 8. Эфиры 28бА,Б и 28вА,Б, общий выход и соотношение изомеров.Эфир28бА,Б28вА,БХСН2(СН2)2Общий выход, (%)8275Соотношение, А:Б38:6242:5872Дробной перекристаллизацией диастереомеров 28вА,Б из смеси растворителейгексан/этилацетат удалось выделить индивидуальный изомер метилового эфира 28вБ в видеигольчатых кристаллов. На основании его данных РСА было однозначно установленопространственноерасположениепротонаН-11а,идоказаноегоцис-расположениеотносительно 3,11b-эпоксидного мостика (рисунок 3).
Учитывая, что химические сдвигибольшинства протонов в спектрах ЯМР 1Н кислот 27вА,Б и их эфиров 28вА,Б близки, можно суверенность говорить о том, что молекулярное строение эфира 28вБ идентично таковому дляисходной кислоты 27вБ.Рисунок 3. Молекулярная структура метилового эфира (3RS,4SR,4aRS,11aRS,11bSR)-5оксо-3,4,4a,5,7,8,9,10,11,11a-декагидро-3,11b-эпоксиазепино[2,1-a]изоиндол-4-карбоновойкислоты 28вБ. Тепловые эллипсоиды приведены с 50% вероятностью.Согласно данным РСА молекула эфира 28вБ представляет собой тетрациклическуюсистему, состоящую из трех пятичленных (тетрагидрофуранового, дигидрофуранового ипирролидонового) и одного семичленного (азепанового) циклов. Все пятичленные циклыимеют конформацию “конверта”, а азепановое кольцо принимает конформацию “кресла” вкотором атомы С9 и С11а выведены из плоскости остальных пяти атомов цикла. Молекулаэфира 28вБ содержит 4 асимметрических центра (11aRS,11bRS,4aRS,4RS) и кристаллизуется ввиде рацемата.В качестве демонстрации синтетических возможностей аддуктов 27, нами былапроведена ароматизация оксабициклогептенового кольца в диастереомерных смесях 27бA,Б,27вА,Б и 27гА,Б.
В отличие от имеющихся методик, в которых для ароматизации 7оксабицикло[2.2.1]гептенового фрагмента в качестве катализатора используются кислотыЛьюиса или Бренстеда, мы добились удовлетворительных выходов продуктов 29 лишь в 30%ном водном растворе щёлочи (схема 11, таблица 9), используя разработанную нами ранееметодику [см. 118 и ссылки, цитированные там]. Напротив, выяснилось, что ни при кислом, нипри основном катализе не удаётся ароматизировать кислоты 27еA,Б, 27жА,Б и 27зА,Б,73содержащие в оксабициклическом кольце дополнительную метильную группу.
Из этихисходных образуются сложные смеси продуктов.Схема 11Таблица 9. Выходы соединений 29а-в.XВыход, %СоединениеCH25729a(CH2)25429бO5029вα-Фурилзамещённые пиперидины 5а,е в IMDAF реакции ведут себя не так однозначно,как их шестичленные гомологи (схема 12). Взаимодействие тетрагидропирролов 5а,е смалеиновым ангидридом при комнатной температуре в дихлорметане приводит к образованиюаддуктов, которые кристаллизуются из реакционной смеси в виде диастереомеров 27аА и 27дА(доказано методом РСА, см. далее рисунок 5).Схема 12Таблица 10. Соотношение таутомеров 27 и 30 в 5 %-ом растворе ДМСО-d6 при 25°С поданным ЯМР 1Н.R=HМольное соотношение, %R = MeМольное соотношение, %27aA6027дA3030aA2030дA3330aБ2030дБ3774Неожиданно, при регистрации спектров ЯМР1Н аддуктов 27 было обнаруженоприсутствие в их растворах ДМСО-d6 трёх наборов сигналов.
Детальный анализ данных ЯМРпозволил заключить, что при растворении производных 27аА и 27дА устанавливаетсятаутомерное равновесие между циклической 27А и двумя раскрытыми формами 30А и 30Б(схема 12). Последние две формы являются Z,E-ротамерами по расположению амиднойкарбонильной группы и фуранового кольца относительно экзоциклической связи С-N.Заторможенное вращение вокруг амидной связи N-C в этих случаях является настолькомедленным в шкале времени ЯМР, что сигналы обоих ротамеров хорошо разрешаются вспектрах. Существование “кольчато-цепной” таутомерии в растворах аддуктов 27 по-видимому,связано с высоким напряжением, возникающем при образовании тетрациклической системы 27,состоящей из четырёх конденсированных пятичленных циклов.Соотношение и конфигурация ротамеров 30дА и 30дБ были установлены на основанииNOESY 1Н-1Н спектров ЯМР таутомерной смеси.
Так, в спектре ротамера 30дА наблюдаетсякросс-пик между протоном Н-2 малеимидного фрагмента (δ 6.68-6.45 м. д.) и протоном Н-3фуранового заместителя (δ 6.09-5.94 м. д.), который отсутствует в спектре минорного ротамера30eБ (рисунок 4).Рисунок 4. Данные ЯЭО для ротамеров 30дА и 30дБ.В спектрах ЯМР таутомеров 27aА, 30aА и 30aБ (R = H) наблюдается аналогичнаякартина.Для выяснения влияния температуры на положение равновесия ретро-реакции ДильсаАльдера 27 ⇄ 30, нами на примере взаимодействия амина 5а с малеиновым ангидридом была75проведена аналогичная IMDAF реакция в кипящем о-ксилоле. При этом были полученынеобычные результаты (схема 13).Схема 13После 4-х часового нагревания эквимолярных количеств пирролидина 5а и малеиновогоангидрида при 140 °С из реакционной смеси кристаллизуется единственный продукт 31аА,который отличается от диастереомерного ему аддукта 27аА (см.
схему 12) эндо-ориентациейкарбоксильной группы.Схема 14При растворении образца 31аА в ДМСО наблюдается ретро-реакция Дильса-Альдера иобразование двух цепных форм 32аА и 32аБ. Данные ЯМР 1Н спектров позволили установитьне только пространственную ориентацию карбоксильной группы в продуктах реакции, но исоотношение таутомеров в смеси. На схеме 14 приведено относительное содержаниекомпонентов в 5 %-ом растворе в ДМСО-d6 после 24 часового выдерживания образца при 25°С.Очевидно, механизм реакции изомеризации малеимидного фрагмента в ротамерах 30aвключает автопротонирование кратной связи, образование промежуточных карбокатионов 33 иих последующее депротонирование, в результате чего образуется наиболее термодинамическивыгодный транс-изомер 32а (схема 15).
Далее образовавшийся изомер 32a вступает вовнутримолекулярную реакцию Дильса-Альдера, приводя к аддукту 31aA.76Схема 15Трансоидная конфигурация малеимидного фрагмента в ротамерах 32аА и 32аБ былаустановлена на основании КССВ вицинальных протонов при двойной связи.
В спектре ЯМР 1Нсоединений 32а 3J = 15.8 Гц, в то время, как в изомерных им соединениях 30a та же КССВсоставляет лишь 3J = 12.1 Гц.Тот факт, что в кристаллической фазе вещества 27аА и 31аА представляют собой толькоциклические формы, было доказано двумя методами.
Во-первых, игольчатые кристаллысоединений 27аА и 31аА, легко получаемые перекристаллизацией из смеси этилацетат/этанол,оказались пригодными для рентгено-структурного анализа (рисунок 5).Рисунок5.Молекулярнаяструктура(5aRS,6RS,7RS,9aSR,9bSR)-и(5aRS,6SR,7RS,9aSR,9bSR)-5-оксо-1,2,3,5,5a,6,7,9b-октагидро-7,9a-эпоксипирроло[2,1a]изоиндол-6-карбоновых кислот (27аА и 31аА). Тепловые эллипсоиды приведены с 50%вероятностью.Согласно данным рентгеноструктурного анализа диастереоизомеры 27аА и 31аАпредставляют собой жесткие тетрациклические системы, состоящие из четырёх пятичленных(тетрагидрофуранового, дигидрофуранового и двух пирролидиновых) циклов.
Все пятичленные77циклы имеют конформацию “конверта”. Карбоновые кислоты 27аА и 31аА кристаллизуются ввиде рацематов и содержат по четыре асимметрических центра атомы углерода C-9b, C-9a, C6 и C-5a, различаясь при этом конфигурацией лишь одного - атома углерода С-6.Во-вторых, нами были выполнены динамические эксперименты непосредственно вдатчике спектрометра ЯМР (рисунок 6). Кристаллическое соединение 31аА растворяли вДМСО-d6 при комнатной температуре и сразу же записывали спектры ЯМР 1Н. При этом нафоне сигналов циклической формы 31aA с течением времени наблюдалось появление иувеличение интегральной интенсивности сигналов протонов раскрытых ротамеров 32аА, 32аБ,при этом интенсивность протонов циклической формы 31aA пропорционально уменьшалась.Динамическое равновесие устанавливалось полностью через сутки после растворения образца вДМСО-d6.Рисунок 6.
Динамическое равновесие, устанавливающееся при растворении аддукта 31аАв ДМСО при комнатной температуре.Численные значения изменения интегральных интенсивностей сигналов компонентовприведены в таблице 11.78Таблица 11. Изменение процентного содержания изомеров со временем при растворенииаддукта 31аА в ДМСО при комнатной температуре.Изомер31аА32аА32аБ1009789686801412120272020Время2 мин1ч4ч1 сутки4 сутокВ отличии от рассмотренных выше аминов, α-фурилазетидин (5к) реагирует смалеиновым ангидридом только с образованием ротамеров амидов 34А,Б (схема 16). Вероятно,геометрияивысокоенапряжениевалентныхугловвтеоретическиожидаемыхтетрациклических аддуктах делают невозможным протекание внутримолекулярного [4+2]циклоприсоединения даже при нагревании до 200 °С в условиях микроволнового облучения.Реакционные смеси при нагревании сильно осмоляются.Схема 162.3.
Взаимодействие циклических α-фуриламинов с акрилоилхлоридом, циннамоилхлоридоми аллилбромидом.Для расширения синтетического потенциала обсуждаемой реакции, помимо малеиновогоангидрида в качестве диенофилов в IMDAF реакции нами был испытан ряд других ангидридовнепредельных карбоновых кислот.Под действием акрилоилхлорида амины 5б-г,е-з испытывали превращения, аналогичныеизображённым на схеме 9. Однако, так как акрилоилхлорид является более слабым диенофиломпосравнениюсмалеиновымангидридом,реакциютандемногоацилирования/внутримолекулярного [4+2] циклоприсоединения проводили при более высокой температуре - в79кипящем толуоле (при комнатной температуре наблюдается лишь N-ацилирование). В реакциииспользовался полуторакратный избыток акрилоилхлорида и триэтиламин в качестве акцепторавыделяющегосяхлороводорода.удовлетворительнымивыходамиВэтих(схема17).условияхобразуютсяПоследние,какаддуктыправило,35свыделялисьхроматографически в виде смеси диастереоизомеров 35А и 35Б с преобладанием последнего(таблица 11).Схема 17Таблица 11.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
