Диссертация (1155374), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Параметры ячейки (рабочий объём 150-200 мл,принудительное перемешивание и охлаждение, две пары электродов) были близки к описаннымв работе [98] (рисунок 2). Цилиндрические угольные электроды диаметром 5 мм относительнобыстро корродируют в процессе реакции, их необходимо заменять каждые 30-35 ч электролиза.Рисунок 2. Общий вид электрохимической ячейки(заимствован из работы [98]).При этом с хорошими выходами были получены αметоксизамещённые азациклы 3a-е (схема 2).
Последниевыделялись при помощи фракционирования при пониженном давлении (таблица 2) ипредставляют собой вязкие бесцветные масла, стабильные при хранении.Схема 264Таблица 2. Соединения 3а-е, температура кипения и выходы.Соединение3а3б3в3г3д3еXCH2(CH2)2OORMeMeMeMeEtEtВыход, %727667636471Т. кип., °С (р = 1 мм. рт. ст.)71-7378-8283-8580-8182-8692-97Известно, что амидоэфиры типа 3 проявляют электрофильные свойства за счётрезонансной стабилизации карбокатиона, образующегося при элиминировании метилатаниона[99]. В качестве субстратов в реакции электрофильного замещения были выбраны наиболеедоступные фуран и сильван (схема 3, таблица 3).Схема 3Таблица 3.
Соединения 4а-з, температура кипения и выходы.Продукт4a4б4в4г4д4е4ж4зУчитываяR1EtМeМeМeМeМeМeEtR2HHHHМeМeМeМeдешевизнуXCH2(CH2)2OCH2(CH2)2OВыход, %5347524738473552исходныхгетероаренов,Т. кип., °С (р = 1 мм. рт. ст.)110-115120-124128-132122-126112-116125-129130-134128-131атакжевозможностьихполиалкилирования, реакцию продуктов электрохимического окисления 3a-е проводили,используя в качестве растворителя 10-15 мольный избыток фурана или сильвана. На моделивзаимодействии фурана с эфиром 3б в качестве катализаторов были испробованы какпротонные кислоты, так и кислоты Льюиса (таблица 4). Удовлетворительные выходы продукта4б были получены при использовании п-ТСК при комнатной температуре.Найденные выше условиях были использованы для синтеза всех остальных пергидро-αфурилазагетероциклов 4a-з.
Продукты алкилирования 4 были выделены при помощифракционирования в вакууме с умеренными выходами (таблица 3).65Таблица 4. Подбор катализатора для реакции между 3б и фураном.№Катализатор (концентрация)12345678910п-ТСК (0.1 г/100 мл)п-ТСК (0.2 г/100 мл)п-ТСК (0.5 г/100 мл)п-ТСК (1.0 г/100 мл)п-ТСК (1.5 г/100 мл)BF3·OEt2 (5 мл/100 мл)HClO4 (30% водн.) (0.5 мл/100 мл)HClO4 (30% водн.) (1.0 мл/100 мл)AlCl3 (1.0 г/100 мл)HCl (1.25 M в MeOH) (5 мл/100 мл)Условия (растворитель,температура, время реакции)фуран, комн. т., 6 чфуран, комн.
т., 6 чфуран, комн. т., 6 чфуран, комн. т., 6 чфуран, комн. т., 6 чфуран, комн. т., 2 чCHCl3, комн. т., 4 чCHCl3, комн. т., 4 чфуран, -10 ‒ 0 °С, 2 чфуран, -10 – комн. т., 10 чВыход 4б,%2532394742осмоление129осмолениеосмолениеСпектры ЯМР полученных таким образом продуктов 4 осложняются уширениемсигналов протонов и ядер углерода за счёт медленного в шкале времени ЯМР вращениясложноэфирного фрагмента вокруг амидной связи C-N.
Умеренное нагревание образцов (до 60°С) в датчике ЯМР спектрометра не помогает решить эту проблему. Поэтому наилучшимметодом оценки чистоты этих веществ являются данные ГХ-МС спектров, в которыхрегистрируются молекулярные пики, соответствующие брутто-формулам целевых молекул 4.Удаление защитной группы с атома азота в карбаматах 4a-з проводили в условияхщелочного гидролиза (схема 4).
Были опробованы 10-40% водные и спиртовые растворыщелочей. Наилучшие выходы целевых α-фурилазагетероциклов 5a-з были получены прикипячении исходных соединений в 40%-ном спиртовом растворе щёлочи [100]. Послефракционирования в вакууме, целевые вторичные амины представляли собой достаточноподвижные бесцветные или бледно-жёлтые масла (таблица 5). В их ИК-спектрах появляютсяпики валентных колебаний аминогруппы в области 3238-3326 см-1, а в спектрах ЯМР 1Нприсутствуют характеристические сигналы протонов фурановых колец: H-5 (7.33-7.39 м.д.), H-4(5.88-6.30 м.д.) и Н-3 (5.94-6.14 м.д.) с типичными для фурана КССВ (3J4,5 = 1.8, 4J3,5 = 0.8, 3J3,4 =3.2 Гц). В спектрах ЯМР13С сигналы атомов углерода фуранового кольца С-2 и С-5регистрируются в области 151.9-164.6 м.д., а С-3 и С-4 при 103.8-105.8 м.д.Схема 466Таблица 5. Соединения 5а-з, температура кипения и выходы.Исходное4a4б4в4г4д4е4ж4зR1EtMeMeMeMeMeMeEtR2HHHHMeMeMeMeXCH2(CH2)2OCH2(CH2)2OВыход 5, %8579828873718684Т.
кип., °С (р = 1 мм. рт. ст.)65-7070-7275-7872-7568-7071-7477-8175-78В отличие от 5-7-членных полностью насыщенных азациклоалканов, их восьми членныйаналог, азоцин 9, дорог и был синтезирован нами самостоятельно исходя из циклогептанона (6)по методике [101]. Его дальнейшие трансформации осуществлялись по схеме, отработаннойвыше, и в конечном итоге приводили целевому пергидро-2-(фур-2-ил)азоцину (5и) (схема 5).Схема 5После последней стадии гидролиза продукт 5и был выделен хроматографически в видежёлтого масла.
В его спектре ЯМР 1Н наблюдаются характеристические сигналы протоновфуранового фрагмента в области 7.31-6.10 м. д. с КССВ 3J5,4 = 1.4 и 3J4,3 = 3.2 Гц. Спектр ЯМРамина 5и на ядрах углерода практически идентичен таковым для гомологов 5а-в.Первоначально для синтеза 2-фурилазетидина 5к была предложена та же схема:карбаматная защита атома азота в азетидине, электролиз, алкилирование фурана циклическимN,O-ацеталем, снятие защитной группы (схема 6).
Незамещённый азетидин (17) был получен вмультиграммовых количествах исходя из 3-аминопропанола-1 и этилакрилата по описаннойметодике [102]. Однако, электролиз N-Boc-азетидина (18) в подобранных ранее на схеме 2условиях неожиданно привёл к образованию многокомпонентной смеси, что, по-видимому,связано с побочными реакциями полиметоксилирования по обоим α-положениям ипоследующего электролитического раскрытия азетидинового кольца.
Нам не удалось67изолировать продукт монометоксилирования 19 ни фракционированием реакционной смесипри пониженном давлении, ни хроматографически. Установлено, что продукты реакциииспытывают вторичные превращения в ходе их разделения на силикагеле.Схема 6Замена трет-бутоксикарбонильной защиты атома азота в соединении18 наметилкарбаматную, а также уменьшение силы тока и/или напряжения (до 0.7 А и 20 B) неулучшили селективность электролиза, а лишь привели к увеличению его продолжительности.Известно, что эфиры β-аминокислот под действием оснований способны циклизоваться собразованием β-лактамов [103], это дало нам основания полагать, что этиловый эфир 2-(фур-2ил)-2-аминопропановой кислоты (21) может оказаться приемлемым исходным для синтеза 2фурилазетидина (схема 7).
Эфир исходной аминокислоты 21 был получен, используя в качествеключевой стадии реакцию Родионова [104, 105]. Однако, попытки синтеза на его основеазетидинона 22 с использованием оснований с пониженной нуклеофильностью приводила лишьк образованию сложных смесей, в спектрах ЯМР 1Н которых характеристичные сигналыпротонов четырёхчленного цикла (ABX система в области 3-5 м.д.) отсутствовали. В этой связиэти смеси далее не разделялись и не анализировались. В качестве оснований длядепротонирования атома азота в сложном эфире 21 использовали стерически затруднённые 2мезитилмагний бромид [106, 107] и диизопропиламид лития [108, 109] (схема 7). В качестверастворителей в обеих реакциях были выбраны либо абсолютный диэтиловый эфир, либотетрагидрофуран в широком диапазоне температур.68Схема 7Мы связываем обнаруженные трудности с возможным депротонированием 5-огоположения фуранового кольца в исходном эфире 21 под действием сильных оснований.
Покрайней мере, этот процесс наблюдается при температуре -78 °С и используется впрепаративных целях в ряду галогенозамещённых фуранов и фуранкарбоновых кислот [110112].Ещё один подход, опробованный нами для синтеза 2-фурилазетидина 5к, был основан навосстановлении 2-фурилазетидинона (26) (схема 8). Анализ литературных данных, показал, что4-замещённые азетидиноны типа 26 могут быть получены двумя способами.Схема 8Первыйспособвключалвзаимодействие2-винилфурана24схлорсульфонилизоцианатом [113-116], однако в этом случае реакция неизменно заканчивалась осмолениемреакционной смеси. Второй путь базируется на электрохимическом окислении лактамов типа23 и последующего алкилирования фурана.
Реализация этого подхода позволила получить 2фурилазетидинон (26) с суммарным выходом, не превышающим 20%. Последующеевосстановление лактама 26 протекает гладко и даёт целевой 2-фурилазетидин (5к).После стандартной обработки реакционной смеси, α-фурилазетидин (5к) был выделенхроматографически в виде бледно-жёлтого масла. В его спектре ЯМР1Н наблюдаютсяхарактеристические сигналы протонов фуранового фрагмента в области δ 7.35-6.10 м. д.
иазетидинового кольца при 4.70-2.05 м. д. В масс-спектре 5к присутствует пик молекулярного69иона [M]+, c m/z 123, в ИК-спектре наблюдается полоса валентных колебаний аминогруппы вобласти 3124 см-1.2.2. Взаимодействие аминов 5а-к с малеиновым ангидридом.Набор, полученных в предыдущей главе, насыщенных азагетероциклов 5, обладающихфурфуриламиновым фрагментом, был использован нами далее в качестве модельных объектовв IMDAF реакции (от англ.
the IntraMolecular Diels-Alder reaction of Furan, далее для краткостиизложения будет использоваться эта принятая в англоязычной литературе аббревиатура). Вкачестве диенофила для исследования особенностей процесса был выбран доступный и высокореакционно способный в реакциях Дильса-Альдера малеиновый ангидрид.Амины 5б-г,е-и легко вступают в реакцию с малеиновым ангидридом при комнатнойтемпературе с образованием соответствующих диастереомерных аддуктов 27А и 27Б (схема 9).Как было неоднократно продемонстрировано ранее на большом числе объектов [86-88, 117],реакция протекает через первоначальное ацилирование атома азота с образованиеммалеинамидов А и Б, спонтанная внутримолекулярная реакция Дильса-Альдера по фурановомукольцу(экзо-[4+2]циклоприсоединение)завершаетпроцесс.Реакцияпроставэкспериментальном оформлении: после смешивания реагентов, аддукты типа 27, как правилокристаллизуются из реакционных смесей в течение суток (таблица 6).Схема 9Таблица 6.
Соединения 27б-иА, 27б-иБ, общий выход и соотношение изомеров.Продукт27бA,Б27вА,Б27гА,Б27еА,Б27жA,Б27зА,БRHHHMeМеMeXCH2(CH2)2OCH2(CH2)2OОбщий выход, %875389476370Соотношение, А:Б81:1960:4074:2654:4638:6278:2270Продукт27иА,БRHX(CH2)3Общий выход, %72Соотношение, А:Б68:32На основании анализа реакционных смесей методом ЯМР 1Н установлено, что впроцессе реакции образуются смеси диастереомеров 27б-г,е-иА и 27б-г,е-иБ с соответственноцис- и транс-расположением эпоксидного мостика относительно метинового протона N-CH.Соотношение изомеров А/Б варьирует от 81/19 до 38/62. Как правило, изомер А преобладает.Изомерные продукты реакции 27А и 27Б обладают близкими физико-химическимисвойствами, в том числе и химическими сдвигами ядер в спектрах ЯМР, установление ихстроения являлось отдельной задачей работы.Для изомерной смеси 27бA,Б, с наибольшим соотношением изомеров, на основанииданных 2D 1H NOESY спектров были установлены конфигурации узлового протона H-10b(рисунок 2).
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
