Диссертация (1155054), страница 9
Текст из файла (страница 9)
Ученые предполагают, что, они могут значительно повысить эффективность многих терапевтических и диагностических протоколов.481.4.1. Липосомальные носители для доставки противоопухолевых препаратов ТИАВ середине 60-х годов английский ученый Алек Бэнгхем впервые обнаружил и объяснил фосфолипидные везикулы при набухании в воде. Это открытиеимело огромное значение для дальнейшего развития всей мембранной биологии.Липидные частицы, описанные А. Бэнгхемом и его сотрудниками, оказалисьмаксимально упрощенной моделью клеточных мембран. Очень скоро эти частицы, получившие название липосомы (от греч. lipos - жир и sоma - тело), сталиизлюбленным объектом исследования многих ученых, занимавшихся изучениемсамых разных свойств биологических мембран.
Липосомы (липидные везикулы)— искусственно получаемые частицы, образованные одним или несколькимиконцентрическими замкнутыми липидными бислoями, аналогичными по строению с липидными компонентами биологических мембран, при этом внутреннийводный объем липосом изолирован от внешней среды [1; 8; 14; 251].С точки зрения биологической совместимости липосомы идеальны как переносчики лекарственных препаратов.
Они делаются из природных липидов ипоэтому нетоксичны, не вызывают нежелательных иммунных реакций и биодеградируемы, то есть должны разрушаться под действием обычных ферментов,присутствующих в организме. Однако ситуация с терапевтическим применением липосом не так проста, как хотелось бы. Оказалось, что липосомы недостаточно стабильны в крови и быстро выводятся из кровотока макрофагами, которые находятся в печени, селезенке и костном мозгу. По этой же причине липосомные носители обычно не удается направить именно в те органы и ткани, гдепроисходит патологический процесс.
Следует, однако, сказать, что привлекательность идеи липосомной терапии была настолько велика, что перечисленные осложнения стимулировали многочисленные и интенсивные исследования,в результате которых для многих проблем были найдены оригинальные решения[1; 10; 232].49Липосомные структуры различаются размерами, формой, числом липидных бислоев и внутренними структурами. В зависимости от размера частиц ичисла образующих их липидных слоев различают следующие виды липосомы[143; 266]:1) малые моноламеллярные, образованные одиночным липидным бислоем (диаметр 20-50 нм);2) крупные моноламеллярные, образованные также одиночным бислоем (диаметр 50-200 нм и выше);3) многослойные (мультиламеллярные), насчитывающие до нескольких десяткови даже сотен липидных бислоев (диаметр до 5000-10000 нм).Липосомы, как лекарственная форма обладают несколькими преимуществами, по сравнению с другими традиционными лекарственными формами.Наиболее значимые из них [266]: Уникальная способность доставки лекарственных препаратов внутрь клеток[75]; Биосовместимость: сродство с мембранами клеток по химическому составу.
Сточки зрения биологической совместимости липосомы идеальны как переносчики лекарственных препаратов, так как их мембрана состоит из природных фосфолипидов, составляющих от 20 до 80 % их массы [83]; Отсутствие или минимальные возможности появления аллергических реакций(липосомы невидимки – стелс липосом) [120]; Защита лекарственного препарата от деградации в организме [266]; Улучшение фармакокинетического профиля препаратов и повышение их терапевтической эффективности [70; 219; 245]; Снижение общетоксического действия на организм: защита здоровых клетокот токсического действия лекарств, заключенных в липосомы [219]; Универсальность и способность к модифицированию структуры липосомы кзадаваемым ей специфическим свойствам (стелс-липосомы, иммунолипосомы,50pH-чувствительные липосомы, целенаправленное действие / «таргетинг», пролонгация действия) [21; 83; 108; 144; 245; 266; 269].1.4.2.
Наноносители в доставке противоопухолевых препаратовВпервые термин «нанотехнология» применил проф. Норио Танигучи, инженер из Токийского университета, в 1974 году в статье, которая посвящалась обработке материалов. Радж Бава предложил практическое определение для нанотехнологии [43].Достижением нанотехнологии в доставке лекарств является способностьманипулировать молекулами и надмолекулярными структурами с запрограммированными функциями. Нанолипосомы, полимерные мицеллы, нано-эмульсии[171], ниосомы [177], дендимеры, нанотрубы, наночастицы теперь называются«нано-транспортными средствами – nanovehicles» [48; 157; 256].
Программирование нескольких функций в одном носителе превращает его в многофункциональный носитель, который называют «мульти-функциональным носителем– multifunctional carrier » [96; 173; 176; 256; 262]. В настоящее время с использованием нанотехнологии имеется огромная возможность для получения новыхСДЛС, а также совершенствование уже существующих систем. К преимуществам наносистемных препаратов относятся [48; 58; 77; 107; 170; 173; 177; 186;256; 263; 264]: защита препарата от преждевременной деградации [170; 256]; предотвращение преждевременного взаимодействия с биологической средой[72; 173; 256]; увеличение абсорбции лекарства в специфичную ткань (например, солидныеопухоли) [77; 107; 256]; контролирование фармакокинетических свойств препарата и его распределения в ткани [58; 77; 107; 264]; улучшение внутриклеточного проникновения [107; 185; 195; 264];51 возможность преодолевать множественную лекарственную устойчивость опухолей (магнитные наночастицы, иммунолипосомы, нанолипосомы и др.) [23; 73;98; 150; 170; 186].Некоторые исследователи применяли СДЛС (носители - липосомы, наночастицы, мицеллы и др.) для VCR сульфата и VLB сульфата с целью повышенияэффективности, биодоступности и снижения побочного действия с помощью целенаправленной доставки препарата.
Ниже, в таблице 1.7, приведена краткаяинформация о некоторых системах, которые применялись для доставки VCR иVLB.Таблица 1.7. Некоторые системы для доставки ТИАМатериали типРoly(lacticco-glycolicacid)PLGA\PEG(Полиэтиленгликоль)АвторыФорма и препаратыРазмерПрименениеChen, J. etal. [35]Фолиевая кислота и пептидконъюгирован PLGA-PEGбифункциональные наночастицы~250нмMCF-7 cellGuixia Ling Декстран сульфат- PLGA гиet al. [69] бридные наночастицы – VCRDS-(PLGA/NP)-VCRPeng Zhanget al.
[162]Jingxia Cuiet al. [70]МногофункциональныеPLGA-PEG-PS- нанообразование c VCRДистеароил фосфатидилэтаноламина-ПЭГ-липосомы(DSPE-PEG)-VCREhsanAboutalbetal. [121]Декстран сульфат -твердыелипидные наночастицы комплекс –VCRJeffrey A.Silvermanet al. [219]Vincristine sulfate liposomeinjection (Marqibo®)сфингомиелин/холестерин(SM/Chol)нано липосомы VCRDanielZucker etal. [57]Фосфолипон 100H / холестерин / PEG2000 -VCR~128нм~95нм~100нм100~169 нм~100нм110~130нмMCF-7/ADR (Модель клеток ракамолочной железы смножественной лекарственной устойчивостью)MCF-7/ADRRM-1 простатыопухолевых клеток;DBA / 2мышей; мышейBDF1MCF-7Rag2M мышей; неходжкинские лимфомы; глиобластомы; лимфому изклеток мантии;бигль собакаМышей52Carlo Leonetti et al.[122]Сфингомиелин / липосомыхолестерина (SM/Chol) VCR~ 115±25 нмLawrenceD. Mayer etal.
[142]Man-YiWong et al.[267]Дистеароилфосфатидилхолина(DSPC) / холестерин - VCRЯичный сфингомиелина(ESM) / холестерин /PEG2000-керамиды / кверцетин (72,5: 17,5: 5: 5) липосом- VCRАнти-HER2иммунолипосомы[Chol-(DSPC)-(PEG-DSPE)anti-HER2 scFv F5 ]липосом - VLB0,1~2мкмЛипосомыCharles O.Noble et al.[56]Мультифункциональные липосомыXuetao Li etal.[164]pH- чувствительныелипосомыNancy L.Boman etal. 1993[45]SumanDandamudiet al.[64]МагнитныелипосомыЭмульсияTing Zhanget al.
[20]Таргетинговые коньюгатыполиэтилениминаполиэтиленгликоляхолестерина (CHOLPEG2000-PEI) и вапроотидасукцината D-a-токоферилполиэтиленгликоля 1000(TPGS1000-VAP) – VNB/ТетраандринДирахидоилфосфохолин(DAPC)/ dibehenoylphosphocholine (DBPC) системе - VCRМагнитный липосомы изДимиристоилфосфатидилхолин\димиристоилтриметиламмониой пропан \ холестерин\ 1,2-димиристоил-Snглицеро-3-фосфоэтаноламин-VLBСубмикронная эмульсия,VCR-олеиновая кислотаионный комплекс (VCR-ОА)Опухолевые клеткиР388 у мыщей ичеловеческие опухолевые клеткиА431Клетки лейкозаL1210 у мышейКлеткиMDA-MB-231~ 100 нмIn vitro на линииHER2гиперэкспрессиейкарциномы клетки2009молочной железы человекаSKBR3 и BT474M2 клетки; in vivoВТ474-М2 Ксенотрансплантаты умышейКлетки глиомы истволовые клеткиглиомы~ 100 нмIn vitro105 ~267 нmB16F10 клетки меланомы in vivo умышей145~170нмMCF-7 клетки;мышей76 ~ 102нм53НаночастицыRong Tan etal. [194]ТрансферLu Y.
et al.сомы[247](Везикулярные системыдля трансдермальнойдоставки лекарственныхсредств)НиосомыGurumurthyParthasarathi et al.[177]НаночастиYuangangцыZu et al.2009 [208]Yuan Wanget al. [163]Поли (бутил цианоакрилат)наночастицы измененывнешне с Pluronic® F127-Raji клетки ( клеткииз культивируемыхклеток линии лимфобластоидных человека, полученныеот пациента с лимфомой Беркитта)~ 63нмМышейНиосомальный - винкристин-МышейНаночастицы бычьего сывороточного альбумина конъюгированного с фолиевойкислотой [FA-BSANPs VLB]Многофункциональные наночастицы [VCR-PLGA NPs](pH-чувствительные)156,6 нмНовые обобщающие исследованиеin vitro , in vivo132 ~149 нмIn vitro, MCF-7 andMCF-7/Adr клетки,in vivoВинкристин – трансферсомы1.5.
Клеточные носители в доставке ЛССДЛС на основе клеток наиболее близки к идеальным системам доставки.Биологические носители, такие как форменные элементы крови и др. аутологичные клетки, могут обойти иммунные барьеры и защитные системы в организме иобеспечить ряд преимуществ, включая длительное время циркуляции, хорошуюспособность к биологическому разложению, наличие поверхностных лиганд игибкую морфологию, приблизительное постоянство физических характеристиквсех носителей и легкость манипулирования их свойствами и др. Среди системдоставки на основе клеток можно выделить две категории:1.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
