Диссертация (1155054), страница 8
Текст из файла (страница 8)
VCR-индуцированнаянейротоксичность [184; 258] вызывает периферические, смешанные симметричные сенсорно-моторные, и автономно-полинейропатии. VCR-индуцированнаянейропатия является проявлением кумулятивной токсичности ТИА [160; 175;261].Токсические действия ТИА можно рассматривать как острые и хронические. При лечении VCR у пациентов обычно начинаются парестезии в руках, азатем потеря чувствительности в ногах, вскоре после этого происходит потеря42рефлекса рывка лодыжки [160; 225; 258].
Хотя потеря чувствительности можетпрогрессировать, она редко приводит к более проксимальным дефицитам распределения чувствительности руки. Существуют экспериментальные данные,которые демонстрируют замедление скорости проводимости нерва с уменьшенной амплитудой. В редких случаях в электромиелограмме могут проявлятьсяпризнаки денервации в дистальных мышцах.
Черепные невропатии встречаютсяочень редко; однако, ототоксичность, внезапно переходящая в потерю слуха,встречается. Сенсорные и моторные симптомы обычно утихают в течение нескольких недель после прекращения терапии, хотя мягкая дистальная сенсорнаяпотеря и отсутствие рефлекса рывка лодыжки может сохраняться. Хотя проникновение в ЦНС в терапевтических дозах является относительно низким, энцефалопатия и судороги были зарегистрированы в некоторых случаях [175].При передозировке препаратом могут развиваться боли в костях или вмышцах, боли в животе, кровотечение, депрессии костного мозга, тошнота, рвота и диарея.
Также синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона(SIADH) является относительно частым явлением после передозировки VCR[175; 225]. Другие неблагоприятные последствия использования VCR включаютвегетативные расстройства, мукозит, кишечную непроходимость, паралитическую атонию мочевого пузыря [106; 175], лихорадку, угнетение костного мозга,алопеции, облысение и гипертонию [175; 225].
Легочная токсичность встречается при использовании VCR и VLB в комбинированном режиме с другими противоопухолевыми препаратами и другими химиотерапевтическими агентами [268].Например, при применении VLB в монотерапии лечения поздних стадий ракаяичников не вызывает легочной токсичности у пациента, но в сочетании VLB сдругими с химиотерапевтическими средствами, особенно митомицинами, частота появления острой легочной токсичности составляет около 3-9% [191], такжеVLB с блеомицином, видимо, повышает индуцированную легочную токсичность. VLB и винорелбин, являются менее эффективными ингибиторами полимеризации микротрубочек и менее нейротоксичны, чем VCR.
Их первичной ток43сичностью является подавление костного мозга, при этом гранулоцитопениявстречается часто [225]. Есть научно-экспериментальные данные о хроническихтоксических действиях, таких как ишемия миокарда, которая может появляться упациента после введения терапевтических доз C.
roseus алкалоидов. Также естьсведения о случаях появления у пациента ототоксичности после примененияVCR, VLB и панкреатита после приема терапевтических доз винорелбина [197].При экстравазации ТИА препаратов обычно появляется боль, отек и эритема в течение нескольких минут, в крайних случаях возникает некроз ткани.Поэтому данные препараты строго рекомендуется вводить в/в с помощью болюсинъекции [175].Лекарственные взаимодействия ТИАВ настоявшее время фармакокинетические взаимодействия ТИА с другимипрепаратами в полной мере не изучены, поэтому база научно-исследовательскихданных не обширна. Как известно, основные фармацевтические препараты, которые взаимодействуют с C.
roseus алкалоидами, используют тот же путь элиминации с участием цитохрома Р450 3А(CYP3A) в метаболизме печени. Сюда входят такие препараты, как хинин, циклоспорин, нифедипин, которые являютсясубстратами для изоферментов CYP3A, а также было показано, что возможноони ингибируют метаболизм алкалоидами C. roseus in vitro [126; 136]. Такжеэкспериментально подтверждено, что алкалоиды C.
roseus виндезин, VCR инавелбин могут значительно ингибировать метаболизм VLB [136]. Федели и соавторы in vivo подтвердили, что нифедипин снижает плазменный клиренс VCR упациентов на ~ 68,6% (плазма клиренс VCR – 985,06 мл/мин/м2 и VCRнифедипин – 309,54 мл/мин/м2) [189]. Введение алкалоидов C. roseus в комбинированных схемах с препаратами, которые активно ингибируют CYP3A, Pгликопротеины(P-glycoprotein),такиекакэритромициниитраконазол(Itraconazole), могут привести к серьезной токсичности [160] (таблица 1.6).44Таблица 1.6. Некоторые, клинически важные лекарственные средства, взаимодействующие с ТИАНазвания лекарств и ТИАПротивогрибковые имидозоланыепрепараты (ex. itraconazole)- VCRKetoconazole –VLB, voriconazoleVLBАпрепитант (Apreрitant)-VCRПобочные итоксическиедействияувеличиваетсуществуютНифедипин (Nifedipine)-VCRувеличиваетЦиклоспорин А- VCRувеличиваетЭритромицин-VLBувеличиваетКарбамазепин- VCRCarbamazepine -VLBотносительно ниже,увеличиваетплазма клиренсаотносительно ниже,увеличиваетплазма клиренсаувеличиваетФенитоин -VCRЦиклоспорин-VNBМеханизм действияИсточникингибирование CYP3A4[44; 141;192]ингибирование CYP3A4а затем индукцированиеингибирование CYP3A4и P-гликопротеиныингибирование CYP3A4и P-гликопротеиныингибирование CYP3A4[99][160; 189][136]индукции CYP3A4увеличивает метаболизм[141; 175;257][44; 62;141]индукции CYP3A4[62]ингибирование CYP3A4[141]1.3.5.
Новые подходы для улучшения качества ТИА препаратов VCR и VLBУспех противоопухолевой химиотерапии во многом зависит от способности достижения лекарственных препаратов клеточных и внутриклеточных мишеней (сайты) при минимуме накопления и воздействия на нормальные органыи ткани. Низкое избирательное действие цитостатиков является основной причиной появления нежелательных эффектов.Несмотря на эффективность ТИА препаратов, VCR и VLB имеют ряд побочных эффектов, которые могут вызывать серьезные осложнения у пациента.Снижение данного риска является актуальным направлением в уменьшении побочных эффектов и улучшении качества препаратов VCR и VLB.
Для выполнения этой задачи учёные акцентируют свое внимание на различных направлениях,таких как целенаправленная доставка ЛС, системы для доставки ЛС с контроли45руемым высвобождением [60; 112], нанотехнологические подходы (наноносители, нанороботы) [39; 69; 92; 170; 177; 193; 256; 263; 264], новые производныепрепаратов ТИА [30; 158; 231; 232] и др.1.4. Системы доставки лекарственных средств (СДЛС)Системы доставки лекарственных средств (СДЛС) определяются как системы, которые доставляют оптимальное количество лекарственного средства кцелевой мишени, повышают эффективность лечения и уменьшают неблагоприятные последствия [249]. СДЛС предназначены для повышения эффективностилекарственного вещества и уменьшения побочных эффектов, контролируя концентрацию лекарственного средства до минимума, необходимого для тканеймишеней.
Регулирование скорости высвобождения лекарственного средства идоведение на конкретные ткани, где необходимы действующие вещества, являются основными целями СДЛС.Разработка систем для целенаправленной, органоспецифичной и контролируемой доставки лекарственных, профилактических и диагностическихсредств, представляет собой в настоящее время актуальную область исследования для фармации и медицины. Особый интерес уделяется актуальной проблемевозрастания частоты проявлений побочных действий лекарственных препаратов:аллергических реакций, токсического действия больших доз, появления устойчивости к терапевтической дозе, угнетения иммунитета. Побочное действие лекарственных препаратов, их малая эффективность нередко объясняются труднойдоступностью препаратов непосредственно в мишень.
СДЛС можно разделитьна три типа: искусственные, есстественные (биологические) и гибридные. Такжеможно условно подразделять на три поколения на основе их хронологическогопоявления и физического размера:1) Носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы - размером от 1 мкм до 2 мкм [7]) предназначены для внутрисосудистоговведения вблизи определенного органа или ткани. В фармацевтической техноло-46гии микрокапсулирование стало применяться с конца 50-х - начала 60-х годов 20века.2) Носители лекарственных веществ второго поколения (нанокапсулы, наночастицы, нанотрубы, дендимеры, липосомы, полимерные коньюгаты и др.) размером менее 1,0 мкм, объединенные в одну группу под названием коллоидных носителей. Размер наноносителей менее 100 нм [8; 47; 66; 79; 80; 94; 164].3) Носители лекарственных веществ третьего поколения, полученные с применением нанотехнологии, биотехнологии, генной инженерии и других областейнауки (антитела [22; 190; 238; 245], полимеры-лекарств коньюгаты [50; 110],клеточные маркеры и рецепторы [28; 31; 53; 78; 91], вирусы и онколитическиевирусы [101; 179] и др.), которые открывают новые возможности обеспечениявысокого уровня избирательного действия и направленной их доставки.СДЛС можно классифицировать по различным признакам, характеристикам, материалам, технологии получения, механизму действия и др.
Например,липосомы можно классифицировать по строению, уни-ламинарные, олиголаминарные мульти-ламинарные. Также по технологии и механизму – стелслипосомы, стимулу чувствительности (pH-чувствительные липосомы, термочувствительные липосомы, ферменто-чувствительные, магнитные поля – чувствительные, ультразвук-чувствительные и др.) [140], иммунолипосомы, липосомы сконтролированным высвобождением и др.
[41; 135; 266].Адресная доставка ЛС относится к преимущественным накоплениям препарата в целевой зоне, которая не зависит от способа и пути введения препарата.С другой стороны, таргетная терапия или таргетная медицина, означает специфическое взаимодействие между лекарственным средством и его рецептором намолекулярном уровне. Эффективные целевые СДЛС подразумевают четыре основных требования: сохранить терапевтическую дозу, избежать предварительной деградации препарата, направленность к мишени и высвобождение инкапсулированного препарата.47Технология, применяемая в СДЛС, может быть классифицирована на триобласти:технологиявысвобождения,технологиятаргетинга(мишене-направленность) и контролируемый мембранный транспорт. В настоящее времядоступны три контролируемых технологии высвобождения:(1) импульсивный релиз (pulse release) - постоянное количество препарата выделяется с постоянным интервалом времени;(2) обратная связь-релиз - препарат отпускается по команде от физического сигнала;(3) постоянное-релиз - лекарство высвобождается с постоянной скоростью.Два типа таргетинговых технологий доступны.
Один из них активного типа, в котором используется сигнальный пептид, реакции антиген-антитело и рецептор-лиганд. Другой тип пассивного таргетинга при эффекте повышеннойпроницаемости и удерживания (EPR- enhanced permeation and retention) вблизизлокачественных опухолей [38; 93; 107; 195; 256; 263].Наноразмерные СДЛС (1−250 нм) способны изменить терапию различныхзаболеваний благодаря, в первую очередь, повышенной способности преодолевать различные биологические барьеры, увеличению времени полувыведения иадресной доставки лекарственного средства. В настоящее время известны 5нанотехнологических платформ, использующихся для адресной доставки лекарственных веществ, различающиеся по физико-химической структуре: полимеросомы, нанооболочки, дендримеры, полимерные мицеллы и конъюгаты полимерлекарственное вещество [92; 169; 256].В настоявшее время исследователи создали наносистемы, которые имеютнесколько специфицированных создаваемых функций в одном носителе (такиекак, пролонгированность действия с контролем высвобождения, целенаправленность действия, стелс-липосомы, стимуло-чувствительные, и др.) получившиеназвание «мультифункциональные наносистемы для доставки ЛС» [162; 196;262].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
