Диссертация (1155054), страница 3
Текст из файла (страница 3)
Апробация состоялась на совместном заседании кафедр фармацевтической химии и фармацевтической технологии, фармакологии и клинической фармакологии; управления и экономики фармации ифармакогнозии ФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет»(12.09.2018 г.).Личный вклад автора.
Лично автором осуществлен выбор научногонаправления, выполнена основная часть экспериментальных исследований. Вовсех работах, опубликованных с соавторами, автору принадлежат постановкацели и задач, обоснование выбора оптимальных путей их решения, планирование и реализация эксперимента, анализ полученных результатов, формулировкаобщих выводов; участие в докладах и публикациях, внедрение результатов исследования.Внедрение результатов исследования. Полученные экспериментальныерезультаты внедрены в учебный процесс при чтении лекций на курсах повышения квалификации фармацевтических работников по актуальным темам стандартизации и оценки качества противоопухолевых алкалоидов группы индола, атакже современному состоянию проблемы применения систем адресной доставки лекарственных средств в медицине и фармации ФГБОУ ВО «ВГУ» (акт внедрения №1500-216 от 21.06.2018 г); при проведении лабораторных занятий по качественному и количественному определению бисиндольных противоопухолевых алкалоидов VCR и VLB методом спектрофотометрии в УФ-области в субстанциях и лекарственных формах со студентами кафедры фармацевтическойхимии и фармацевтической технологии ФГБОУ ВО «ВГУ» по дисциплине«Фармацевтическая химия» (акт внедрения № 1501-124 от 18.05.2018 г); припроведении лабораторных занятий по выделению бисиндольных противоопухолевых алкалоидов VCR и VLB методом гель-фильтрации из биологического ма-14териала (крови, плазмы крови, форменных элементов крови) (акт внедрения №1002-07 от 02.07.2018 г).Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научныеположения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследованиясоответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3паспорта специальности 14.04.02 - фармацевтическая химия, фармакогнозия.Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.Диссертационная работа выполнена в соответствии с планами научноисследовательских работ ФГБОУ ВО «ВГУ» Минобрнауки РФ по научной проблеме «Исследование закономерностей аналоговых превращений аминогликановв процессе создания новых противотуберкулезных, противоопухолевых и ранозаживляющих средств» (номер государственной регистрации 01201263909).
Тема включена в план научных исследований фармацевтического факультетаФГБОУ ВО «ВГУ» (протоколы заседаний Ученого совета факультета за период с2012 по 2018 гг).Публикации. По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, в том числе 8 статей, из которых 7 в журналах, входящих в список ВАК, 4статьи в журналах, входящих в список Scopus, 3 из которых в англоязычныхжурналах.Объем и структура диссертации.
Диссертация изложена на 239 страницах машинописного текста, содержит 47 рисунков, 60 таблиц и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 4 главсобственных исследований, общих выводов, библиографического указателя,включающего 270 источников, в т.ч. 252 на иностранном языке, и приложений.15ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫВ настоящее время при лечении онкологических больных наряду с хирургическими вмешательствами и лучевой терапией активно используется огромный арсенал специфических химиотерапевтических и различных фармакологических лекарственных средств (ЛС), относящихся к разным группам. По классификации АТХ (АТС, 2009) (L01) противоопухолевые препараты подразделяются:•Алкилирующие соединения (L01А);•Антиметаболиты (L01В);•Алкалоиды и прочие препараты природного происхождения (L01С);•Цитотоксические антибиотики и родственные препараты (L01D);•Прочие ЛС (L01Х).1.1.
Классификация противоопухолевых препаратов растительного происхожденияСогласно классификации Д.А. Харкевича, противоопухолевые средстварастительного происхождения могут быть представлены следующими группами:1. Алкалоиды Катарантуса розового (Catharanthus roseus (L.) G. Don) — винкристин, винбластин, виндесин и др.2. Алкалоиды тисового дерева (лат. Taxáceae) (таксаны) — паклитаксел, доцетаксел.3.Подофиллотоксины,выделяемыеизподофиллащитовидного(лат.Podophýllum peltátum) - этопозид, тенипозид.4. Алкалоиды безвременника великолепного (лат. Cólchicum speciósum) — демекольцин (колхамин), колхицин.Большинство этих алкалоидов, являются фазоспецифичными противоопухолевыми средствами, т.е.
эффективным в определенных фазах клеточного цикла.Алкалоиды с противоопухолевой активностью можно разделить на две группыпо точке приложения действия:- действующие на микротрубочки клетки (колхицин, винка алкалоиды, таксаны);16- ингибиторы топоизомеразы (этопозид, тенипозид, иринотекан, топотекан).По классификации АТХ противоопухолевые препараты растительногопроисхождения относятся к группе- L01С.ATХ L01C Алкалоиды растительного происхождения:L01CA - Алкалоиды Катарантуса и его аналогиL01CA01 – Винбластин (vinblastine - VLB);L01CA02 – Винкристин (vincristine -VCR);L01CA04 – Винорелбин (vinorelbine);L01CB - Производные подофиллотоксиновL01CB01- Етопсид (Etoposide);L01CB02 – Тенипозид (Teniposide);L01CX - Прочие растительные алкалоиды и натуральные продуктыL01CX01 - Трабектедин (Trabectedin);L01CDL01CD01 – Паклитаксел (Paclitaxel);L01CD02 –Доцетаксел (Docetaxel).- Таксоиды1.2.
Алкалоиды Катарантуса розового (Catharanthus roseus (L.) G. Don)1.2.1. Фитохимический состав C. roseusCatharanthus - это многолетнее тропическое лекарственное растение, которое относится к семейству Аросупасеае, включающему восемь видов (C.coriaceus. Markgr., C. lanceus (Bojer ex A.DC.) Pichon, C. longifolius (Pichon)Pichon, C.
ovalis Markgr., C. roseus (L.) G. Don, C. scitulus (Pichon) Pichon, C. trichophyllus (Bak.) Pichon, C. pusillus (Murray) G. Don) [27; 40; 180]. Вегетативныеорганы, а также корни C. roseus очень богаты различными химическими соединениями, такими как: алкалоиды, флавоноиды, тритерпеноиды, дубильные вещества, сапонины, кумарины, углеводы, хининовые и фенольные соединения [40].Цветки растения содержат обильное количество дубильных веществ, тритерпеноидов и алкалоидов.
Листья C. roseus богаты алкалоидами, углеводами и фенольнымисоединениями,такимикак:C6-C1соединения-2,317дигидроксибензойной кислоты, а также фенилпропаноидов - производных коричной кислоты, флавоноиды и антоцианы. Корень и стебель растения содержатхиноны.В C. roseus биосинтезируются более 130 видов терпено-индольных алкалоидов (ТИА) [27; 111; 180; 246], некоторые из них обладают сильной и важнойфармакологической активностью [27; 239]. Все части растения имеют богатоесодержание производных ТИА (таблица 1.1), а также максимальную концентрацию алкалоидов, которая обнаруживается в кореньях растений [165].
При этомбиосинтез VCR и VLB в C. roseus очень низкий (0,001-0,0003%) [230]. Содержания алкалоидов в различных частях варьирует, так корни содержат 0,14-1,34%,стебель - 0,074-0,48%, листья - 0,32-1,16%, цветы - 0,005-0,84%, плоды - 0,40%,семена - 0,18% и околоплодник -1,14% [105; 154]. Сухие листья содержат VLB0,00013-0,00063% и VCR - 0,0000003-0,0000153% [154].
Jossang et al. (1998 г.)[133] обнаружили и изолировали два алкалоида (Vingramine и Methylvingramine)из семян, которые до этого не были выявлены в C. roseus. В таблице 1.1 перечислены некоторые алкалоиды, выделенные из разных органов и культур тканейрастения C. roseus. Кисакуресс и Хессе определили различные подклассы алкалоидов из C. roseus: vincosan, corynanthean, vallesiachotaman, strychnan,aspidospermatan, plumeran, ibogan, eburnan и бисиндольные алкалоиды [231].
C.roseus является особенно богатым бисиндольными алкалоидами (около 40 соединений), большинство из которых содержат фрагменты виндолина (vindoline)и катарантина (catharanthine). Десятилетние исследования показали фармакологическую активность алкалоидов у серпентина (serpentine), аджмалсина(ajmalicine),бис-идольныхалкалоидовVLB,VCR[239]и3,4-ангидровинбластина (3,4- anhydrovinblastine). VLB и VCR были обнаружены врезультате программы лекарственного скрининга, выполненной в конце 1950-хгодов [239].18Таблица 1.1. Некоторые фармакологически активные алкалоиды C. roseusАлкалоидыАджмалицин(ajmalicine)М.м (г/моль)352,432ajmalicine,19-epi,3-iso352,432ajmalicine, 3-epi352,432Тип АлкалоидаКориантиан(corynanthean) [167;233; 239]Кориантиан(corynanthean) [233;239]Кориантиан(corynanthean) [233;239]catharanthine (Ibogan)Изолирован изРЭ, Л, Ц, Р, С, КК,СКК, П, КВ [180]РЭ, КК, ССКРЭ, КК, ССККатарантин(catharanthine)Катенаминcathenamine3’,4’-anhydro vinblastine336,433792,970Кориантиан (corynanthean)Бисиндол (bisindole)СтиктоцидинstrictosidineВинбластинvinblastineВинкристинvincristinevindoline530,574Винкозан (vincosan)РЭ, Л,КК,СКК, Кр810,986Бисиндол (bisindole)РЭ, Л,Ц, Р824,96Бисиндол (bisindole)РЭ, Л,Ц, Р456,538Плюмеран (plumeran)РЭ, Л, Ц, С, Кр350,416РЭ, Л, Ц, Р, С, КК,СКК, П, КВ [180]РЭЛ, ПКатарантамин808,970Бисиндол (bisindole)РЭ, ЛcatharanthamineРЭ- растительный экстракт, Л- листы, Ц- цветки, Р- рассада, С- семена, КК- каллус культуры,СКК- суспензии клеток культуры, П- побег, КВ- волосатый корень, Кр- корень1.2.2.
Бисиндольные алкалоиды VCR и VLB1.2.2.1. Химические и физико-химические свойстваПо классификации А.П. Орехова все алкалоиды C. roseus относятся кгруппе производных индола [9].Индол (C8H7N)Молекулярная структура димерных и ассимметричных алкалоидов VLB и VCRимеет индол-индолиновые фрагменты, которые получаются в результате образующейся -С-С- связи между атомами углерода у виндолина (C’6) и катерантина19(C19) (рис.
1.1) [229; 261]. VLB и VCR в своих молекулах имеют –COOCH3, OCOCH3, -OCH3 (ароматические), -OH (свободные), -CHO, -C2H5, -NH (индольные) и –N-CH3 функциональные группы, которые характеризуют их химическиесвойства. Эти алкалоиды имеют очень схожую химическую структуру, а отличаются друг от друга одной радикальной группой: VLB имеет метильный (-CH3)радикал у атома N во фрагменте виндолина, а VCR - формильный (-CHO) радикал.Б.А.Dihydrohydroxycatharanthine(DHC)N-formylvindoline(NHF)Рис. 1.1. Химическая структура VCR и VLBА.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
