Диссертация (1154873), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Степень повреждения митохондрий также пропорциональнавыраженности метаболических нарушений, балансу системы ПОЛ/АОС,апоптозу и воспалительной реакции [168, 172].Развитие ОПечН, указывает на функциональное повреждение более75–80% гепатоцитов [97, 118]. В основе клинических проявлений остройпеченочнойнедостаточностилежитмассивныйнекрозгепатоцитов,компенсация которого зависит от силы повреждающего фактора, объема искорости развития повреждений [137].
В процессе некробиоза клеткипоявляются отек гепатоцита, цитоплазматическая складчатость, набуханиеорганелл и их концентрация вокруг ядра, пикнотизация хроматина и лизисцитоплазматическойсиндромаоболочки.происходитВслучаяхдезинтеграцияразвитияцитолитическоговнутриклеточныхорганеллснарушением целостности лизосом и массивным выходом протеолитических21ферментов–гидролазснекрозомклеток.Процессэкспансивнораспространяется, в повреждение вовлекаются окружающие гепатоциты.Развивается цепная реакция с развитием массивного некроза печени [137, 201].Поврежденные мембранные белки гепатоцитов в последующем приреперфузии воспринимаются иммунной системой как чужеродные сразвитием аутоиммунных процессов.
Таким образом, процесс поврежденияносит многоэтапный характер, а не сосредоточен только периодом ишемии.Нарушение обеспечения гепатоцита кислородом приводит к снижениюскорости окислительного фосфорилирования, транспорта электронов вдыхательной цепи. Депрессия аэробного энергетического обмена влечет засобой уменьшение концентрации АТФ, креатинфосфата [51], необходимых впостгеморрагическомпериодедлявосстановлениябалансааэробных/анаэробных механизмов энергообмена.Аденозинтрифосфат (АТФ) аэробного или анаэробного происхождениярасходуется в различных внутриклеточных метаболических процессах.Поэтому в условиях доминирования анаэробного окисления максимальнобыстрая медикаментозная коррекция аэробных процессов образования АТФприобретает особое значение [15, 37, 51].При гипоксии в гепатоцитах важную роль в стимуляции аэробногогликолиза играет лактатдегидрогеназа (ЛДГ), активация которой происходитвследствие гиперпродукции и накопления лактата [156].
В результатеактивацииаэробногоникотинамиддинуклеотидгликолиза(НАДН),доминированиианаэробногоИспользуетсядвапутиобразуетсянапротив,гликолизавосстановленныйприформируетсяокислениядлительномегодефицит.внемитохондриальногоникотинамиддинуклеотида (НАД), образующегося на окислительной стадиигликолиза.
Из пирувата образуется лактат при участии внемитохондриальнойЛДГ или задействуется дыхательная цепь митохондрий (челночныймеханизм). При осуществлении второго механизма в транспортировке НАДучаствует малат-аспартатный шунт, но только при достаточном количестве22малата в клетке. Следовательно, малат является одним из лимитирующихсубстратов для функционирования дыхательной цепи и образования энергиив клетках при ишемии-реперфузии.Из НАДН синтезируется АТФ в нескольких участках дыхательной цепис участием системы цитохромов и цитохромоксидазы (ЦХО) [40, 65, 72].Активность ЦХО может служить критерием выраженности гипоксии, так какпри ее участии утилизируется более 95% клеточного кислорода.
В первыеминуты после кровопотери активность ЦХО в печени нарастает, но сразвитием гипоксии постепенно снижается [33]. В печени крыс, погибших отгеморрагического шока, снижение активности ЦХО может достигать 73% отисходных значений [40].Темпы формирования функциональных и структурных изменений впечени при острой кровопотере в значительной степени определяютсядинамикойразвитияпостгеморрагическийгипоксиипериоди–еепродолжительностью,интенсивностьюавреперфузионныхповреждений [114].Из одной молекулы глюкозы, окисляющейся до СО2 и воды в органах,где энергообразование происходит с активным участием малат-аспартатнойчелночной системы, в том числе в печени и почках, образуется до 38 молекулАТФ [72]. Поэтому ранними проявлениями гипоксии и реперфузионныхповреждений тканей при острой массивной кровопотере являются сдвиги ихэнергетическогообеспечения,прогрессирующиенарушениявозникающийвсехвидовэнергодефицитметаболизма.иУвеличениесодержания аденозиндифосфата, аденозинмонофосфата и других продуктовраспада АТФ является важным метаболическим признаком развившейсягипоксии и энергодефицита.Вследствие дефицита АТФ нарушается процесс образованияацетил-СоА для цикла Кребса, что на ранних этапах гипоксии тормозитинтенсивность реакций в цикле трикарбоновых кислот.
Поэтому непроисходит накопления промежуточных метаболитов цикла Кребса, а23концентрация многих из них снижается, так как АТФ и НАДН необходимыдля этих реакций. Вместе с тем восстановление концентрации АТФ и НАДНингибирует реакции анаэробного гликолиза [13, 72]. При гипоксии возникаетактивация и фосфофруктокиназы, определяющей пропускную способностьреакции анаэробного гликолиза.
Реакции адаптации с участием этогофермента быстро трансформируются в реакции дезадаптации [48]. Высокиепотребности в углеводах приводят к активации гликогенолиза со снижениемзапасов гликогена в печени, почках и накоплением в клетках пирувата и вбольшей степени лактата [13, 72].Окисление углеводов и жирных кислот дает до 90% АТФ,синтезируемого в организме. Однако в условиях гипоксии и последующейреперфузии возникает недостаточность метаболизма жирных кислот доацетил-СоА с накоплением промежуточных продуктов их метаболизма [47].Возникает дополнительный пусковой момент для активации процессов ПОЛ.Вусловияхгипоксиииметаболическогоацидозапригиперкатаболизме белков аминокислоты, теряя в реакциях дезаминированиясвои аминогруппы, становятся поставщиками α-кетокислот в цикл Кребса.Избыток свободных аминокислот и α-кетокислот также способствуетразвитию метаболического ацидоза. Кроме того, нарушается метаболизмароматических аминокислот с избыточным их накоплением в сосудистомрусле.При геморрагическом шоке вследствие острой кровопотери резкоувеличивается проницаемость биологических мембран с освобождениемгистамина, серотонина, лейкотриенов, интерлейкинов при дегрануляциитучных клеток и тромбоцитов [55, 105].Дезорганизациявнутриклеточныхмембранврезультатемногостороннего повреждающего воздействия приводит к гипоксическомунекробиозу, который особенно быстро протекает в клетках печени.Нарушения калий-натриевого насоса, возникающие при гипоксическом24энергодефиците, приводят на ранней, еще обратимой стадии, некробиоза кгипергидратации клетки.АктивацияионамимембранныхфосфолипазСа2+вноситдополнительный вклад в дезинтеграцию клеточных мембран, активациюциклооксигеназы и липооксигеназы с образованием простагландинов,лейкотриенов,свободныхрадикалов,обладающихцитотоксическимдействием [82, 111].Гипоксическиеиреперфузионныеприводят к нарушению транспортаповреждениямитохондрийпродуктов гликолиза, липолиза,протеолиза и АДФ.
Если наружная мембрана митохондрий относительнолегко проницаема для молекул с низкой молекулярной массой, то вовнутренней мембране трансмембранный перенос ионов и различныхсоединений осуществляется с помощью специальных энергозависимыхферментативных транспортных систем [105]. Согласно хемиостатическойгипотезе,переносэлектронов,происходящийнавнутреннеймитохондриальной мембране, создает градиент концентрации Н+ между двумяводными фазами, разделяемыми внутренней мембраной митохондрий, исоответственно накапливает потенциальную энергию.При нарушении проницаемости и целостности структуры мембранымитохондрий возникает утечка через нее ионов водорода.
В этом случае неисключается возможность образования активных форм кислорода, дефицитаАТФ по разные стороны мембраны митохондрий [13, 72, 105]. Последствиямиэтого являются дальнейшие нарушения синтеза АТФ, белка, переноса ионовчерез мембрану митохондрий, сокращения мышечных волокон [47]. При этомнарастает трансформация энергии потока электронов в тепловую энергию.Одновременный выброс гормонов адаптации – глюкокортикоидов,катехоламинов вызывает комплекс метаболических и функциональныхсдвигов с прогрессированием дезадаптационных процессов [46].
Выброснорадреналина приводит к ангиоспазму и усугублению циркуляторнойгипоксии. С другой стороны, при снижении доставки кислорода активация25постсинаптических β-адренорецепторов стимулирует процессы гликолиза,гликогенолиза,липолиза,дезаминированияспрогрессированиемметаболического ацидоза, катаболических процессов при гипоксии [48].Симпатикоадреналовая стимуляция процессов ПОЛ вносит дополнительныйвклад в механизмы некробиоза клеток органов и тканей за счет нарастанияотека и развития геморрагий в ишемизированных тканях во время реперфузии[6, 61].
Переизбыток Са2+ в тканях приводит к дополнительной активациифосфолипаз и дезинтеграции мембран клеток, а активация циклооксигеназы илипооксигеназы под влиянием Са2+ приводит к выраженной перифокальнойвоспалительной реакции за счет синтеза простагландинов и лейкотриенов [47].В связи с этим восстановление транспорта различных субстратовметаболизма к ранее ишемизированным клеткам в период реперфузии неявляется фактором срочного восстановления структуры и функционированиямитохондрий, так как доставляемые с кровью метаболиты в должной мере неиспользуются или вообще не участвуют в реакциях окислительногофосфорилирования.
Напротив, активация анаэробного метаболизма и ПОЛусугубляет лактат-ацидоз и приводит к дальнейшей дестабилизациибиологических мембран [13, 72, 105].В поврежденных митохондриях происходят утечка электронов иобразованиесупероксиданион-радикалапосредствомодноэлектронноговосстановления кислорода [61]. Ионы кальция активируют прокоагулянтныемеханизмы в окружающих тканях, приводя к развитию тромбоза сосудов споследующим нарушением васкуляризации, оксигенации альтерированныхструктуризначимостьтрофикиусловий[10].Вышеизложенноереперфузиидляподчеркиваетпрофилактикибольшуювторичныхпостишемических повреждений тканей.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
