Диссертация (1154825), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Изучен уровенькисспептина, характерный для здоровых беременных и небеременных женщин, атакже его роль в формировании эндокринного бесплодия. Для этого работа быларазделена на несколько этапов. На первом этапе нами оценен уровень кисспептинау здоровых небеременных женщин, из которых 85 человек в анамнезе имелинормально протекавшую беременность и 82 женщины, живущих половой жизнью,статистически однородных по возрасту, конституциональному статусу, неимевших хронических соматических и гинекологических заболеваний.
Выборкисспептинабылоснованнаустановленииегороливнормальномфункционировании репродуктивной сферы женщин.В настоящее время полученные о кисспептине (kisspeptin) данные позволяютсчитать его мультифункциональным нейропептидом, который участвует вконтролефункциивоспроизводстваиявляетсяпродуктомгенаkiss-1.Первоначально он был при этом «идентифицирован как фактор ограниченияметастазирования опухолей, вследствие чего получил свое второе наименование метастин (metastin)» [163, 188, 201]. Кисспептин содержит 145 аминокислотныхостатков [151]. В процессе расщепления кисспептина-145 образуются болеекороткие формы пептидов: кисспептин-54, -14, -13, -10.
Основной активнойформой является кисспептин-54 [81, 124]. Действие кисспептина характеризуетсякак прямо противоположное эффектам гонадотропин-ингибиторного гормона:Кисспептин-10 является сильным стимулятором гонадотрофов. Он инициируетпубертатный всплеск пульсирующей секреции ГнРГ, который является триггером73полового созревания высших приматов» [121, 148, 167]. В постпубертатномпериоде кисспептин с помощью половых стероидов и некоторых метаболитовотвечает за регуляцию функции нейронов гипоталамуса.
«Мутация генов KiSS-1 ирецептора кисспептина GPR54 сопровождается развитием гипогонадотропногогипогонадизма, т.е. система kiss-1/GPR54 играет фундаментальную роль вконтроле половой зрелости и репродуктивной функции, а кисспептинпродуцирующие нейроны способны координировать различные эндогенные иэкзогенные сигналы, поступающие в систему гонадостарта» [151, 182, 206].Нами было установлено, что уровень кисспептина в сыворотке здоровыхрожавших и нерожавших женщин колебался в достаточно широких пределах: от3,21±0,53 нг/мл до 9,45±0,13 нг/мл (р≥0,05), соответственно. При этом у всехобследованных женщин отмечено нормальное содержание уровня другихгонадотропных и стероидных гормонов во все фазы менструального цикла (ФСГ,ЛГ, пролактина, эстрадиола и прогестерона). То есть между уровнем кисспептинаи половыми гормонами имелась четкая корреляционная связь (r1=0,98; r2=0,97;r3=0,96; r4=0,94; r5=0,95).Взаимосвязь уровней гонадотропных и стероидных гормонов и кисспептинабыла подтверждена и другими исследованиями в этой области.
Так, например, вЛондонском университете гормон кисспептин был испытан в качестве новогосредства для лечения бесплодных женщин, потерявших способность иметь детейиз-за низкого уровня половых гормонов [206]. Всего в исследование быливключены 10 женщин, у которых отсутствовали менструации. Применениекиссептина уже через месяц привело к 48-кратному увеличению уровня ЛГ и 16кратному увеличению уровня ФСГ, что подтвердило роль кисспептина какрегулятора синтеза в организме гонадотропинов.
Под воздействием кисспептина наклетки гипоталамуса, увеличивается их активность, повышается уровень гормонаГнРГ, который, в свою очередь, управляет уровнем ЛГ и ФСГ [107, 113, 172, 152].Кроме этого, поскольку именно от этих гормонов зависит возникновениеовуляции, а следовательно, возможность зачатия, это позволило рекомендовать внастоящее время кисспептин как перспективное средство для более эффективного74метода стимуляции овуляции у женщин с эндокринным бесплодием.
Сейчас вподобных ситуациях применяют прямую гормональную стимуляцию яичников,что вызывает различные побочные эффекты [63, 142, 149]. В июле 2012 годаспециалистами из Imperial College были проведены клинические испытаниякисспептина на группе из 30 женщинах-добровольцах. Одна из них, «34-летняяСюзанна Кидд (Suzannah Kidd), которая за два года до этого уже проходиластандартную процедуру ЭКО с отрицательным результатом стала первой изучастниц испытания, через 9 месяцев родившей ребенка. Ее совершенно здоровыйсын Хит (Heath) весом 3243 г появился на свет в апреле 2013 года» [17].
Еще у 29участниц вызвали овуляцию инъекции кисспептина, у 28 из них в результатепроцедуры искусственного оплодотворения были успешно получены эмбрионы, у11 участниц на 12-й день после перенесения эмбриона в полость матки былозафиксировано наступление беременности.В 2013 году в Сан-Франциско на ежегодной конференции Обществаэндокринологии ENDO были представлены первые результаты клиническихиспытаний нового метода стимуляции яичников с помощью кисспептина, который,по мнению многих авторов, имеет преимущества перед процедурой ЭКО ввидубольшей безопасности и физиологичности воздействия [179, 148, 206].Нами была установлена связь между уровнем кисспептина в сыворотке кровиженщин, ранее имевших детей, и сроками наступления зачатия у них.Было отмечено, что повышение уровня кисспептина относительно среднихзначений у здоровых женщин сокращает сроки наступления беременности.
Так,например, если уровень кисспептина в сыворотке крови у здоровых женщинпревышал 9,0 нг/мл, то абсолютное большинство женщин беременели в первые6 мес. от начала регулярной половой жизни, при снижении уровня кисспептинаниже 4,5 нг/мл этот период увеличивался в среднем до 1,5–2 лет (р≤0,01).Причиной этого может стать обнаруженное нами соответствие междууровнем кисспептина и количеством ановуляторных циклов у женщин. В ходеизучения характера ректальной температуры у здоровых женщин былоустановлено, что при снижении уровня кисспептина с 9,0 до 4,5 нг/мл количество75ановуляторных циклов за 18 мес.
наблюдения у них возрастало до 22,2% (р≤0,001)по сравнению с 5,6% у женщин, уровень кисспептина в сыворотке крови у которыхпревышал 9,0 нг/мл. Причиной этого, по-видимому, являлась разная силарегулирующих воздействий в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники.Как уже доказано в настоящее время, «развитие фолликула в первой фазецикла происходит благодаря тонической секреции ФСГ и ЛГ» [197].ЛГ и ФСГ синтезируются гонадотропными клетками аденогипофиза ииграют важную роль в развитии яичниковых фолликулов.
ФСГ «стимулирует ростфолликула,пролиферациюгранулезныхклеток,индуцируетобразованиерецепторов ЛГ на поверхности клеток гранулезы, а также приводит к синтезу вопределенном фолликуле эстрогенов, которые, увеличивая количество рецепторовк ФСГ, способствуют его накоплению (путем связывания рецепторами)» [159, 131].Увеличивается содержание ароматаз в зреющем фолликуле под влиянием ФСГ.«ЛГ стимулирует образование андрогенов (предшественников эстрогенов) в текаклетках, совместно с ФСГ способствует разрыву Граафова пузырька и овуляции истимулирует синтез прогестерона в лютеинизированных клетках гранулезыовулировавшего фолликула» [66, 96].При этом сам синтез ФСГ и ЛГ в гипофизе происходит под действием ГнРГ,который выделен, синтезирован и подробно описан [161, 149].
До недавнеговремени считали, что «регуляция секреции гонадотропинов обеспечивается толькоза счет “короткой’ и “ультракороткой” цепей обратной связи: повышение уровняЛГ и ФСГ приводит к торможению их синтеза и высвобождения, а повышеннаяконцентрация ГнРГ в гипоталамусе угнетает эти процессы» [113, 154]. Посколькуна высвобождение ГнРГ могут оказывать значительное влияние целый рядфакторов«(стимулирующеевлияниеоказываюткатехоламиныдофамин,адреналин и норадреналин, угнетающее действие — холецистокинин, гастрин,нейротензин, опиоиды и соматостатин), это может отражаться и на колебанияхуровней ФСГ и ЛГ, приводя, в том числе, и к появлению у здоровых женщинановуляторных циклов» [195, 155, 197].Однако в настоящее время установлено, что кисспептин способен76увеличивать, причемсущественно,активность клеток, выделяющих гормонгонадолиберин из аркуатного центра гипоталамуса, что, возможно, повышает«надежность» функционирования всего механизма выработки половых гормонов,нивелирует возможное негативное влияние факторов внешней и внутренней средына процессы овуляции, сокращая количество «сбоев» (ановуляторных циклов) вработе репродуктивной системы женщин, и, таким образом, сокращает срокинаступления беременности [90, 188].Полученные в ходе эксперимента данные согласуются с результатамиисследований британских ученых, которые в ходе обследования 10 женщинвыяснили, что кисспептин способен стимулировать выработку организмомполовых гормонов, которые контролируют менструальный цикл.
У женщин,которым вводили кисспептин, заметно повышался уровень ФСГ и ЛГ, чтоприводило к овуляции [116].Значимостькисспептинадляразвитияовуляторныхцикловбылаподтверждена и в эксперименте на половозрелых самках крыс линии Wistar.Было установлено, что после введения крысам с нормальным эстральнымциклом (подтвержденным кольпоцитологическими исследованиями и двухфазнымхарактером ректальной температуры) в фазу диэструса 10 мкл (2х103 моль)блокатора кисспептинергических рецепторов – kisspeptin-234 trifluoroacetate salt(Sigma, USA) у них возникало экспериментальное бесплодие с отсутствиемовуляции.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
