Диссертация (1154770), страница 16
Текст из файла (страница 16)
В интерстиции – диффузный склероз с образованием полей, внекоторых из которых обнаруживается плотная клеточная инфильтрация.После обработки срезов методом щелочного гуанидина с последующей окраскойконго красным и изучением в двойном и поляризованном свете обнаружено, чтоконгофилия амилоидных масс и их свойство двойного лучепреломления исчезаетполностью через 1 минуту после инкубации, что характерно для АА-типаамилоида.Генез амилоидоза оставался неясным, в качестве причины обсуждалсяпаранеопластический синдром или системный васкулит. В марте 2010 г.проведена позитронно-эмиссионная томография, очаги активного воспаления илиопухоли не были выявлены.
Осенью 2010 г. впервые госпитализирована в Клиникуим. Е.М. Тареева. При обследовании выявлены нормальные уровни гемоглобина,СОЭ, «С»-реактивного белка, тромбоцитов, однако функция почек ухудшилась –СКФ составила 30 мл/мин. Выявленные ранее антифосфолипидный синдром имаркеры полигенной тромбофилии позволили обсуждать смешанный генезнефропатии–сочетаниеамилоидозапочекстромботическоймикроангиопатией.
В этой связи были назначены терапия низкомолекулярными86гепаринами и антиагрегантом плавиксом с эффектом – исчезли головные боли,одышка, тяжесть в грудной клетке, перебои в сердце. Сочетание АА-амилоидозас лихорадкой, снижением слуха и сыпью по типу крапивницы позволилизаподозрить синдром Макла-Уэллса, несмотря на спорадический характерзаболевания, без указаний на аутосомно-доминантное наследование. Следуеттакже отметить, что у пациентки отмечались множественные стигмыдисэмбриогенеза – низкий рост, гиперостоз лобных бугров, открытое овальноеокно, дополнительная хорда левого желудочка.Было рекомендовано генетическое исследование, в январе 2011 г.подтвердившее диагноз: выявлена миссенc-мутация 3 экзона гена криопирина,приведшая к замене фенилаланина на лейцин в 311 положении аминокислотнойпоследовательности белка.В апреле 2011 г.
повторно госпитализирована в Клинику им. Е.М. Тареева.При обследовании вновь выявлено повышение СОЭ, «С»-реактивного белка,антитела к кардиолипину, тромбоцитоз, а так же снижение СКФ до 40мл/мин инезначительная протеинурия. Назначена терапия колхицином, продолженолечение низкомолекулярными гепаринами в комбинации с плавиксом, лозартаном.Кроме того, к проводимой терапии было решено добавить блокаторинтерлейкина-1 – кинерет, более известный как анакинра.
После начала леченияпрепаратоманакинравпервыезамногиегодыисчезлипроявленияконъюнктивита, кожные высыпания и артралгии, значительно уменьшиласьслабость,нормализоваласьтемпературатела.Ежегоднопроходилаобследование в Клинике, подтверждающее полную ремиссию заболевания. Приочередной госпитализации в апреле 2013 г.
уровни СОЭ, «С»-реактивного белка,лейкоцитов были в пределах нормы, несколько улучшилась функция почек (СКФ 51мл/мин).УровеньS100A12составил27,76нг/мл,чтодополнительносвидетельствовало о полном контроле над воспалением. Продолжена терапияколхициномикинеретом,дляпрофилактикиобразованияантителкбиологическому препарату назначен метотрексат в дозе 5 мг в неделю.Антикоагулянтная терапия включала Вессел-ДуэФ и плавикс (рис. 7).87Больная Я., 32г.2010октябрь2011апрельоктябрь37,4оС19Волчаночныйантикоагулянт +«С»-РБСОЭГемоглобинАТ к кардиолипинуАТ к дс-ДНКСКФПУ171610Лимфаденопатия: реактивные измененияУвеличение печени20N5281NN500,264NПЭТ: без30патологии 1263NN300,70,44N401203NN420,7ГенетическоеисследованиеКонъюнктивитКожная сыпьГоловные болиАртралгииСлабостьАктивность DAS2009апрельиюльБиопсия почки:АА-амилоидозN52120NN520,1S100A12 27,76 нг/млАнтикоагулянтыКолхицинСиндром Макла-УэллсаАнакинраМетотрексатРисунок 7.
Клиническое наблюдение №3 (продолжение)Такимобразом,определениесывороточногоуровняS100A12примоногенных аутовоспалительных заболеваниях позволяет выявлять активностьаутовоспаления, в т.ч. и в остаточной субклинической форме, которая, по нашимданным, сохраняется у больных ПБ (в большей степени) и больных другимисемейными периодическими лихорадками (в меньшей степени) и в фазуремиссии,доказываяперсистирующийхарактераутовоспалениядажевотсутствии клинических эквивалентов активности заболевания. С другойстороны,проведенныеклинико-лабораторныесопоставленияпозволяютподтвердить роль нейтрофила в реализации аутовоспаления, т.к. высокий уровеньS100A12 в острую фазу ПБ, сохраняющийся и в фазу ремиссии, по-видимому,является биохимическим эквивалентом нетоза.
Кроме того, высокий уровеньS100A12,характерныйпрактическиисключительнодляПБ,позволяет88использоватьэтотпоказательдлядифференциальнойдиагностикиревматологических заболеваний. Так, при сывороточном уровне S100A12 выше500нг/мл, вероятность диагностики ПБ увеличивается в 60 раз (ОШ 59,72, ДИ 6,17- 1407,64; χ2=21,11, р=0,0005).3.2.3. Значение определения сывороточного уровня S100A12 при оценкеэффективности лечения больных семейными периодическими лихорадкамиУ 8 эффективно леченных больных – 3 с ПБ, принимающих колхицин, и 5 сдругими аутовоспалительными лихорадками после лечения ингибиторами IL-1,была проведена оценка динамики изменения сывороточного уровня S100A12.Среди классических провоспалительных маркеров статистически значимым былотолько снижение «С»-РБ (с 14,08 норм (2,63-25,85) до нормальных значений(0,57-1,15); Z=2,47, р=0,013), только у одного больного с ремиссией ПБ уровень«С»-РБ превышал норму на 30%.
Сывороточный уровень S100A12 такжеснизился в ходе лечения (Z=2,24, р=0,013) с 771,5нг/мл (437,9-1120,3) до199,75нг/мл (97,8-531,3). Однако если у больных криопиринопатиями и TRAPSуровень S100A12 практически нормализовался, то у 2 больных ПБ еезначительное снижение не привело к полной нормализации, а у 1 – существеннойдинамики изменения уровня S100A12 не отмечено (рис. 8), что подтверждаетвысказаннуюранеегипотезуосохранениисубклиническойактивностивоспаления у этих больных как основы для рецидивирования приступов и,возможно, развития амилоидоза.8914001200ПБTRAPSCAPSS100A12, нг/мл10008006004002000До леченияПосле леченияПБ- периодическая болезньCAPS - криопиринопатииTRAPS - периодический синдром, ассоциированный с патологией рецептора к TNF-aРисунок 8.
Сывороточный уровень S100A12 у больных ПБ, криопиринопатиями иTRAPS до и после лечения3.2.4. Клиническое значение определения уровня S100A12 при аутоиммунныхи полигенных аутовоспалительных заболеванияхУ больных в фазу активности аутоиммунных заболеваний уровень S100A12был заметно выше (Z=-6,01; p=0,0000000019) - 300,27нг/мл (184,60-367,83), чем времиссию (143,72нг/мл (65,60-235,96)) (рис. 9).90500S100A12, нг/мл400300,27300200143,731000РемиссияАктивностьU-критерий Манна-УитниZ = -6,01; p = 0,0000000019Рисунок 9.
Сывороточный уровень S100A12 у больных в фазу ремиссии иактивности аутоиммунных заболеванийПри этом, различий в уровне S100A12 между больными АНЦАассоциированными васкулитами и ревматоидным артритом, как заболеваний сосходной аутоиммунной природой, не выявлено (рис. 10).91500р = 0,099400S100A12, нг/мл342,01300253,96200145,04133,08100р = 0,670АНЦАаАНЦАрРАаРАрАНЦАа - фаза активности АНЦА-ассоциированных васкулитовАНЦАр - фаза ремиссия АНЦА-ассоциированных васкулитовРАа - фаза активности ревматоидного артритаРАр - фаза ремиссия ревматоидного артритаКритерий Краскела-Уоллиса : H=12,57721; p=0,0056Рисунок 10. Сывороточный уровень S100A12 у больных в фазу активности иремиссии АНЦА-ассоциированных васкулитов и ревматоидного артритаСопоставление групп больных моногенными аутовоспалительными иаутоиммунными заболеваниями по уровню S100A12 позволило установить, чтопри аутоиммунных заболеваниях уровень S100A12 был значимо ниже как в фазуактивности (Z=5,52; р=0,000000058), так и ремиссии (Z=2,53; р=0,01).
(рис. 11).921400р = 0,0000000581200р = 0,01S100A12, нг/мл1000800795,70600400249,29300,27200143,73р = 0,000000027р = 0,00110АВЗаАВЗрАИЗаАИЗрКритерий Краскела-Уоллиса:H=61,38857; p=0,00001Рисунок 11. Сывороточный уровень S100A12 у больных в фазу активности (а) иремиссии (р) аутовоспалительных (АВЗ) и аутоиммунных (АИЗ) заболеванийТаким образом, изучение сывороточного уровня S100A12 являетсяэффективным методом дифференциальной диагностики между заболеваниями спреимущественно аутовоспалительным и аутоиммунным механизмом, что важнодля тактики лечения – назначения таргетных препаратов с антинейтрофильнымдействием или различных классов иммунодепрессантов.Патогенезполигенныхаутовоспалительныхзаболеванийсчитаютсмешанным, наряду с аутовоспалительными в их развитии принимают участие иаутоиммунные механизмы, в связи с чем нам представлялось важным оценитьсывороточный уровень S100A12 у этих больных.СывороточныйаутовоспалительнымиуровеньS100A12заболеваниямиубольныхсущественнополигеннымиповышалсявфазуактивности – 518,28нг/мл (428,52-649,47), по сравнению с фазой ремиссии –116,02нг/мл (110,03-139,59, Z=-2,12; р=0,034, рис.
12).93800700600S100A12, нг/мл518,28500400300200116,021000РемиссияАктивностьU-критерий Манна-Уитни:Z=-2,12; p=0,034Рисунок 12. Сывороточный уровень S100A12 у больных полигеннымиаутовоспалительными заболеваниями в фазу активности и ремиссииСтепень этого повышения оказалась сопоставимой с группой больныхкриопиринопатиями и TRAPS (Z=0,71; р=0,48), и значительно выше, чем убольных в фазу активности аутоиммунных заболеваний (Z=2,04; р=0,022)(рис.13). Таким образом, по характеру изменений сывороточного уровня S100A12полигенные аутовоспалительные заболевания ближе к аутовоспалительным, чем каутоиммунным заболеваниям, что меняет традиционный взгляд на эту группубольных: выявление при них высокого сывороточного уровня S100A12 –признака аутовоспаления, может быть основанием для назначения таргетныхпротивовоспалительных препаратов (блокаторы IL-1 , TNF-α, колхицин).941200р=0,48р=0,0221000S100A12, нг/мл800600518,28471,45400300,272000СПЛАВЗАИЗКритерий Краскела-Уоллиса:H=19,2821; p=0,0001Рисунок 13 Сывороточный уровень S100A12 у больных в фазу активностисемейных периодических лихорадок (СПЛ), полигенных аутовоспалительных(АВЗ) и аутоиммунных заболеваний(АИЗ).3.2.5.
Значение определения сывороточного уровня S100A12 при оценкеактивности аутовоспаленияТакже мы изучили, при каком значении S100A12 можно утверждать обактивности аутовоспаления. Учитывая, что межквартильный размах (включаясреднее значение) колебаний сывороточного уровня S100A12 у больныхаутовоспалительными заболеваниями в фазу активности составил соответственно413,14,450,29и761,8нг/мл,асоответствующиезначенияубольныхаутоиммунными заболеваниями составили 184,60, 300,27 и 367,83нг/мл, мыиспользовали эти показатели для построения характеристической кривой с целью95проведения дифференциальной диагностики между аутовоспалительными иаутоиммунными заболеваниями (рис. 14)...0,91853000,8Чувствительность АВЗ3684130,74500,60,50,47620,31-СпецифичностьРисунок 14.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
