Диссертация (1154770), страница 15
Текст из файла (страница 15)
Вклиническом наблюдении № 2 представлен больной ПБ с амилоидозом,протекающим с рефрактерным нефротическим синдромом, несмотря на лечениеколхицином. Клиническое улучшение с ремиссией нефротического синдромабылодостигнутопослеприсоединениякколхицинуантицитокиновогопрепарата – хумиры.Клиническое наблюдение № 2Мужчина 38 лет, армянин по национальности. Примерно с 20 лет отмечалпериодическое появление болей в животе без четкой локализации.
Боли имелинеинтенсивныйхарактер,несопровождалисьсимптомамираздражениябрюшины, возникали около 1-2 раз в год и длились около 3-4 дней, былдиагностирован хронический панкреатит. Ухудшение самочувствия отметил в2013 г., когда появились отеки голеней. При лабораторном обследованиивыявлены признаки нефротического синдрома – суточная протеинурия 3,2 г,альбумин крови 30,2 г/л, общий белок 55,7 г/л, креатинин оставался в пределахнормы – 92 мкмоль/л (СКФ по CKD-EPI 89 мл/мин), уровень «С»-РБ был умеренноповышенным – 1,29 мг/дл (при норме до 0,8 мг/дл), отмечалось некотороеповышение СОЭ (25 мм/ч). Проведена биопсия почки, при морфологическомисследовании биоптата был выявлен АА-тип амилоида. С учетом отягощенногопо ПБ семейного анамнеза (старший брат пациента страдал ПБ и умер оттерминальной почечной недостаточности), было проведено молекулярногенетическое исследование: выявлена M694V/M694V мутация гена MEFV.Начата терапия колхицином в дозе 1,5 мг/сут.
До начала приема препарата80сывороточный уровень S100A12 составил 782,2 нг/мл. В течение 6 месяцевлечения абдоминалгии не рецидивировали, однако отеки ног сохранялись. Приконтрольном обследовании персистировал нефротический синдром с некоторойтенденцией к нарастанию (суточная протеинурия 6,3 г, альбумин 25,9 г/л, общийбелок 46,7 г/л), креатинин 105 мкмоль/л (СКФ по CKD-EPI 79 мл/мин). Уровень«С»-РБ оставался в пределах нормы (0,72 мг/дл), СОЭ 15 мм/ч. Уровень S100A12снизился незначительно и составил 673,5 нг/мл, что существенно выше нормы.Наоснованиипрогрессированияамилоиднойнефропатии,высокогосывороточного уровня S100A12 был сделан вывод о сохранении у пациентасубклинической активности воспаления и назначена антицитокиновая терапия(препарат хумира – моноклональные антитела к TNF-α), доза колхицинаувеличена до 2,5 мг/сут.
Через полгода лечения приступы ПБ не возникали, приконтрольном обследовании выявлено снижение суточной протеинурии до 1,3 г,нормализация уровней альбумина и общего белка (41 г/л и 63 г/л соответственно),СОЭ составляла 9 мм/ч, «С»-РБ – 0. Продолжено лечение хумирой и колхицином,черезгодлеченияпротеинурияснизиласьдо0,37г/лМужчина 38 лет, армянин1997201320142015Альбумин, г/лОбщ. белок, г/л30,255,725,946,74163СКФ по CKD-EPI89ПУ, г/сут3,2CОЭ, мм/чCРБ, мг/дл (N<0.8)S12000A12, нг/мл(N<120)Диагноз251,29782,22016АбдоминалгииЛечениеБиопсия почкиОтеки ног796,31,3150,72673,5900,37АА-амилоидозГен ПБ: М694V / М694V - ПБКолхицин 1,5 мг/сут – 2,5 мг/сутХумира 40 мг п/к 1 раз в 2 неделиРисунок 4. Клиническое наблюдение №2(рис.4).81Это наблюдение доказывает значение аутовоспаления в генезе ПБ иамилоидоза, развивающегося в ее рамках, а также возможность улучшенияпрогноза при назначении таргентного антивоспалительного лечения.Нами изучена связь изменений сывороточного уровня S100A12 у больныхПБ с ее отдельными клиническими проявлениями.
Оказалось, уровень S100A12 независел от формы ПБ, т.е. локализации и распространенности полисерозита(Z=-1,93; р=0,053), наличия суставного синдрома (Z=0,32; р=0,75) и частотыприступов (H=2,17; p=0,34).В то же время сывороточный уровень S100A12 был выше (Z=-2,01, р=0,04)у M694V-гомозигот по сравнению с носителями других генотипов, что,по-видимому, обусловлено высокой активностью ПБ у этих больных.Нами не выявлено взаимосвязи уровня S100A12 с такими традиционнымипоказателями воспаления, как количество лейкоцитов и тромбоцитов (R=0,20,р=0,23 и R=0,32, р=0,07). Корреляция уровня S100A12 с СОЭ (R=0,45, p=0,0074) и«С»-РБ (R=0,34, p=0,046) была косвенной, сильная корреляция выявлена только сбелком острой фазы воспаления – фибриногеном (R=0,67, р=0,023).3.2.2. Клиническое значение определения уровня S100A12 при другихсемейных периодических лихорадкахУбольныхдругимисемейнымипериодическимилихорадками–криопиринопатиями и TRAPS, отмечалась та же тенденция, что и у больных ПБ, –повышение уровня S100A12 в фазу активности – 471,45нг/мл (413,14-761,8), и егоболее низкие показатели в фазу ремиссии – 156,65нг/мл (89,24-254,12; Z=3,12;р=0,00085).
Однако, в отличие от ПБ, степень этого повышения была значительноменьшей (H=35,76977; p=0,00001): даже в период ремиссии ПБ уровень S100A12был практически таким же, как у больных другими СПЛ в фазу активности(рис. 5).821400р = 0,0087S100A12, нг/мл1000р = 0,00085р > 0,011200969,34800600471,45389,10400200156,65р = 0,0078р = 0,00000590ПБаПБрПБа-фаза активности ПБСПЛа-фаза активности СПЛСПЛаСПЛрПБр-ремиссия ПБСПЛр-ремиссия СПЛКритерий Краскела - Уоллиса : H=35,76977; p=0,00001Рисунок 5. Сывороточный уровень S100A12 у больных с ПБ и другими СПЛ вфазу активности (а) и ремиссии (р)Среди изученных нами 8 больных криопиринопатиями, получавшихлечение блокаторами IL-1 (канакинумабом или анакинрой) и достигшихремиссии, у 5 уровень S100A12 был в норме, еще у 3 он был незначительно илиумеренно повышен (135,47, 169,29 и 230,2нг/мл).
У 2 нелеченных больных склинической ремиссией значения этого показателя значительно превышали нормуи составляли 391,99 и 402,2нг/мл. Эти данные позволяют определить целевыезначения S100A12: о достаточно полной ремиссии аутовоспаления, достижимойсовременными средствами таргетной терапии, свидетельствует уровень S100A12ниже200-250нг/мл,значенияболее300нг/мл,по-видимому,следуетрассматривать как сохраняющуюся субклиническую активность, требующуюпродолжения/усиления лечения. Возможности современного таргетного лечения83синдрома Макла-Уэллса ингибиторами IL-1 можно продемонстрировать напримере следующего наблюдения.Клиническое наблюдение № 3Пациентка 31 года. С раннего возраста периодически отмечала появлениесухости и покраснения глаз.
С 16 лет стали беспокоить меноррагии, тогда жепоявилась постоянная слабость, выявлялись анемия и увеличение СОЭ до 30мм/час. С 17 лет возникали частые рецидивирующие гнойные отиты и эпизодысубфебрилитета до 37,4оС, не связанные с их обострением. В связи с отитамипроводилисьнеоднократныесущественногоэффекта,курсыантибактериальнойрецидивыпрекратилисьтерапиипослебезлеченияаэрогинозофагом, назначенного в связи с выявлением синегнойной палочки вотделяемом из уха. В возрасте 21 года из-за прогрессирующего снижения слухадиагностирована нейросенсорная тугоухость 2 степени, однако пациенткаподозреваласнижениеслухаиранее–сподростковоговозраста.Приблизительно с 21 года появились эпизоды распространенной уртикарной, нонезудящей, сыпи летучего характера, охватывающей верхнюю половинутуловища.
Высыпания чаще возникали в холодное время года. Примерно в том жевозрасте появились головные боли, сопровождающиеся шумом в ушах. В 23 годавпервые зафиксировано повышение АД до 160 и 100, получала лечение конкором вминимальной дозировке с положительным эффектом. Приблизительно с этогоже времени стали беспокоить боли в правом тазобедренном суставе, выявленыантителаккардиолипину,двуспиральнойДНКвнебольшомтитре,антинуклеарные антитела. Подозревали системную красную волчанку сразвитием цереброваскулита.В 2008 г., в возрасте 27 лет, на ранних сроках наступившей беременностиотмечалосьусилениеартериальнойгипертензиидо190и120,антигипертензивная терапия была усилена. На 21 неделе беременности былавыявлена внутриутробная задержка развития плода. Проводилось лечениефраксипарином.
Сохранялась анемия, повышение СОЭ до 52 мм/час. Антитела ккардиолипину, ДНК и антинуклеарные оставались в пределах нормы. На сроке 3184недели было выполнено кесарево сечение, ребенок погиб на 8 сутки. Пригистологическом исследовании плаценты выявлены признаки плацентарнойнедостаточности с множественными тромбозами и единичными некрозами, всвязи с чем пациентке было проведено исследование на полиморфизм геновтромбофилии. Выявлена гомозиготная мутация гена ингибитора активацииплазминогена, а так же гетерозиготные мутации генов фибриногена,тромбоцитарногорецепторафибриногена,метилентетрагидрофолат-редуктазы, метионин-синтазы редуктазы, метионин синтазы, антикоагулянтыне назначали (рис. 6).Больная Я., 32 лет, бухгалтер19971998(16 лет)200220042008(21 год)(27 лет)Конъюнктивит37,4оСОтделяемое из ухаСнижение слухаКожная сыпьГоловные болиАртралгииАктивность DASПовышение АДСОЭГемоглобинДиагноз231116160 и 100 мм рт ст309047 5290 86МеноррагииГнойный отитАнтибиотики190 и 120НейросенсорнаятугоухостьАТ ккардиолипину 1,1N Nдс ДНК1,1 N NСистемная краснаяВолчанка ?СКФ 60мл/минАэругинозофагБеременность: 200821 нед – ВЗРП, 31 нед – кесарево сечениеПлацента: недостаточность с множественными тромбозами и некрозамиРисунок 6.
Клиническое наблюдение №3Состояние больной стало ухудшаться через год, в апреле 2009 г., когдапоявилось ощущение тяжести в грудной клетке, одышка, эпизодические перебоивсердце,приосмотреобнаруженыгенерализованнаяболезненная85лимфаденопатия, увеличение печени, сохранялось увеличение СОЭ до 52мм/час,анемия, выявлено повышение уровня «С»-реактивного белка до 20 норм, а такженезначительная протеинурия.
Иммунологические показатели оставались впределах нормы, однако выявлялся волчаночный антикоагулянт. В биоптателимфатического узла – реактивные изменения.В июле 2009 г. пациентке была проведена пункционная биопсия почки.Препарат представлен небольшим участком коры, 4 клубочка, интермедиарнойзонойимозговымслоемпочки.2клубочкаполностьюзагруженысклеротическими и амилоидными массами. В остальных двух клубочках амилоидопределяется в слаборасширенном мезангии и стенке приносящей артериолы.Амилоидные массы обнаруживаются так же в утолщенных, иногда вплоть дозакрытия просвета, стенках мелких сосудов в интерстициальном пространстве.Эпителий извитых канальцев в состоянии белковой дистрофии и очаговойатрофии.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
