Диссертация (1154770), страница 17
Текст из файла (страница 17)
Характеристическая кривая дифференциальногоаутовоспалительных и аутоиммунных заболеванийдиагнозаАнализ этой характеристической (ROC-) кривой показал ее значительноеудалениеотбиссектрисыполяграфикаи,следовательно,высокуюдиагностическую эффективность теста. Максимальная специфичность (90%) приприемлемом уровне чувствительности (69%) теста достигается при значениисывороточного уровня S100A12 413нг/мл; у больных с более высокими егозначениямиимеютсядостаточныеоснованияпредполагатьналичиепреимущественно аутовоспалительного механизма заболевания и обсуждатьпоказания к назначению соответствующей таргетной терапии.В качестве модели нейтрофильного воспаления мы использовали больныхПБ, у которых диапазон колебаний сывороточного уровня S100A12 в фазу96активности и во время приступа составил 788,45, 969,34 и 1122,35нг/мл, будучивыше, чем у больных криопиринопатиями и TRAPS (соответственно 413, 450,762нг/мл).
Для этих значений мы рассчитывали чувствительность, специфичностьи строили характеристическую кривую (рис.15)...0,84134500,7Чувствительность ПБ0,60,57627880,49690,30,211220,11-СпецифичностьРисунок 15. Характеристическая кривая дифференциальнойнейтрофильного и иных вариантов аутовоспалениядиагностикиМаксимальная специфичность теста (98,3%) достигалась при уровнеS100A12 762нг/мл. Несмотря на то, что этот уровень S100A12 характеризовалсянизкой чувствительностью (52,9%), т.е.
при этом не учитывалось значительноечисло больных с нейтрофильным характером воспаления, при уровне S100A12более 762нг/мл возможно с очень высокой вероятностью диагностироватьпреобладание нейтрофильного воспаления.Более трудной задачей оказалось решение вопроса о критерии остаточнойактивностиаутовоспалительногозаболеваниянаоснованииизучения97сывороточного уровня S100A12, т.к. в этом случае отсутствует убедительныйспособ проверки диагностической эффективности этого теста.
Для получениятакогокритериянеобходимаорганизациядлительныхпроспективныхисследований. По данным нашего исследования в результате успешногоприменения современных антицитокиновых препаратов возможно снижениесывороточного уровня S100A12 ниже 200нг/мл, что приближается к норме, т.е. куровню, к которому необходимо стремиться в результате лечения, – 120нг/мл.
Вто же время сохранение у больных несмотря на лечение более высокогосывороточногоуровняS100A12следуетрассматриватькакпризнаксохраняющейся остаточной активности воспаления и относить таких больных кгруппе риска по вторичному АА-амилоидозу и другим осложнениям, связанным сперсистенцией воспаления98ЗАКЛЮЧЕНИЕ И ВЫВОДЫПроведенное исследование позволило установить, что среди лабораторныхпоказателей активности воспаления одним из наиболее эффективных являетсясывороточный S100A12. Применение данного теста позволяет не толькоустановить активность воспаления, но и лучше понять его патогенез, выявлятьпреимущественное значение аутовоспалительных механизмов. В настоящее времяэто представляется особенно важным как с точки зрения дифференциальногодиагноза, так и позволяет обосновать современные подходы к лечениювоспалительного процесса, что стало возможным благодаря появлению впоследние годы широкого выбора антицитокиновых препаратов, в т.ч.ингибиторов IL-1.С учетом этого, по результатам исследования можно сделать следующиевыводы:1.У больных моногенными (ПБ, криопиринопатии – синдром Макла-Уэллса,NOMID/CINCA,иTRAPS)иполигеннымиаутовоспалительнымизаболеваниями (болезнь Бехтерева, Бехчета, подагра, интерстициальнаяболезньлегких)повышениетрадиционныеСОЭ,«С»-РБ,показателифибриногена)воспаления(лейкоцитоз,отличаютсябольшойвариабельностью и недостаточно информативны в оценке активностиаутовоспаления, особенно при субклиническом персистирующем еготечении.2.Алармин S100A12 является эффективным маркером аутовоспаления: егоуровень в сыворотке крови больных аутовоспалительными заболеваниямисущественно повышен в фазу активности и снижается при развитииремиссии; у больных аутоиммунными заболеваниями в фазу активностиуровень S100A12 значимо ниже, чем у больных аутовоспалительнмизаболеваниями, причем не только моногенными, но и полигенными сосмешанным механизмом аутовоспаления (Z=2,04; р=0,022).993.У больных с активным течением ПБ, обычно носителей гомозиготноймутации M694V, выявляется особенно высокий сывороточный уровеньS100A12(969,34нг/мл,межквартильныйразмах788,45-1122,35нг/мл),который даже при ремиссии заболевания часто превышает показатели убольных с другими семейными периодическими лихорадками в фазуактивности (H=35,76977; p=0,00001).4.На основании построения характеристических кривых выявление у больныхсывороточногоуровняпреобладаниивS100A12генезеболеезаболевания413нг/млсвидетельствуетаутовоспалительныхореакций(чувствительность 69%, специфичность 90%); выявление уровня S100A12выше762нг/млуказываетнавыраженностьаутовоспаленияипреимущественно нейтрофильный его характер (чувствительность 52,9%,специфичность 98,3%), что позволяет определить показания к применениюпрепаратов таргетного воздействия (колхицин, ингибиторы IL-1, TNF-α).5.Уровень S100A12 значительно снижается (Zкр.Вилкоксона=2,24, р=0,013) убольных моногенными аутовоспалительными заболеваниями в результатеэффективного лечения; необходимо добиваться снижения S100A12 всыворотке до целевого уровня (120нг/мл), который позволяет обеспечиватьболее полный контроль над аутовоспалением, в то время как недостижениецелевого значения является признаком сохраняющегося воспаления даже приотсутствии клинических эквивалентов активности (субклиническое течениевоспаления), и является показанием для усиления таргетной терапии.100ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИРезюмируя полученные выводы можно заключить, что по сравнению срутинными маркерами воспаления, используемыми в практической деятельности,S100A12 является более эффективным показателем.
Изучение сывороточногоуровня S100A12 позволяет не только с высокой чувствительностью выявитьактивность воспаления, но и выделить аутовоспалительные процессы средиширокого круга преимущественно аутоиммунных заболеваний, установитьзначение нейтрофильной агрессии в патогенезе заболевания и его осложнений.Применение этого показателя делает возможным определить субклиническуюактивность аутовоспаления, что также важно при обосновании подходов клечению.Важным практическим результатом исследования является разработкаклинических критериев дифференциальной диагностики аутовоспалительныхмеханизмов воспаления (значение S100A12 более 413нг/мл) с возможностьюдифференцирования ведущей роли нейтрофильной активации (значение S100A12более 762нг/мл). Это обосновывает показания к назначению ингибиторов IL-1 идругих антицитокиновых препаратов. В работе намечены также практическиеподходы к выявлению остаточной субклинической активности аутовоспаления,что позволяет эффективнее прогнозировать риск осложнений и своевременнокорригировать терапию.101СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ1.Серов В.В., Пауков В.С.
Воспаление. Руководство для врачей. Медицина.Москва, 1995. 640 с.2.McDermott M.F. et al. Germline mutations in the extracellular domains of the 55kDa TNF receptor, TNFR1, define a family of dominantly inheritedautoinflammatory syndromes // Cell. 1999. Vol. 97, № 1. P. 133–144.3.Kastner D.L., Aksentijevich I., Goldbach-Mansky R. Autoinflammatory diseasereloaded: a clinical perspective // Cell. 2010. Vol. 140, № 6. P. 784–790.4.РамеевВ.В.etal.Амилоидозинаследственныепериодическиеаутовоспалительные заболевания // Клиницист. 2008.
№ 2. С. 6–15.5.КузьминаН.Н.,ФедоровЕ.С.,СалугинаС.О.Аутовоспалительныезаболевания-современный взгляд на проблему // Научно-ПрактическаяРевматология. 2009. № 1. С. 63–75.6.Almeida de Jesus A., Goldbach-Mansky R. Monogenic autoinflammatory diseases:concept and clinical manifestations // Clin. Immunol. Orlando Fla. 2013. Vol.
147,№ 3. P. 155–174.7.Козловская Л.В. Роль нейтрофилов в патогенезе периодической болезни:Диссертация кандидата медицинских наук. Москва, 1974. 107 с.8.Кочубей Л.Н. et al. К патогенезу периодической болезни // Вестник АМНСССР. 1980. № 6. С. 8–12.9.CantariniL.etal.Clinicalandbiochemicallandmarksinsystemicautoinflammatory diseases // Ann. Med. 2012. Vol.
44, № 7. P. 664–673.10. Dwivedi N. et al. Felty’s syndrome autoantibodies bind to deiminated histones andneutrophil extracellular chromatin traps // Arthritis Rheum. 2012. Vol. 64, № 4. P.982–992.11. Мухин Н.А. Амилоидоз почек: вопросы клиники и патогенеза: авторефератдиссертации доктора медицинских наук. Москва, 1980. 41 с.12. Виноградова О.М. Периодическая болезнь. Медицина.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
