Диссертация (1154770), страница 12
Текст из файла (страница 12)
В период полового созревания отмечаласьраспространенная угревая сыпь на коже спины, лица, передней поверхностигрудной клетки, поначалу это состояние было расценено как рецидивирующийфурункулез.Вдальнейшемприменениестероидныхсыпьмазейинередкорецидивировала,стероидовperosэффективноеуказывалонаеепсевдоинфекционный характер и позволило диагностировать псевдофолликулит.В 20 лет однократно отмечал появление язвы на половом члене, которая зажилачерез 2 месяца.
В возрасте 40 лет (1997 г.) появились крупные пигментированныепятна на внутренней поверхности голеней, затем сформировались язвы. В 1998 г.госпитализирован в НИИ Ревматологии, где на основании сочетания афтозногостоматита, язвенного поражения половых органов, псевдофолликулита, атакже суставного синдрома был установлен диагноз болезни Бехчета. БолезньБехчета носила семейный характер, т.к. все дети пациента (дочь и 2 сына), егомладший брат также страдали от афтозного стоматита и генитальныхизъязвлений. При типировании HLA I класса выявлены А 9, В 13,21. Характерныйдля болезни Бехчета антиген HLA-B51 не был обнаружен, с чем связывалиотсутствие глазных симптомов и относительно благоприятное течениеболезни.
Среди иммунных нарушений отмечались антитела к двуспиральной ДНКв низком титре. Начата терапия преднизолоном 10 мг/с, азатиоприном вначальной дозе 50 мг/с последующим повышением до 100 мг/с. После этогоулучшилось общее состояние, уменьшились псориатические элементы, однакосохранялись некротические изменения кожи голеней. В 1999 г. стал отмечатьпоявление диареи со слизью и эпизодические боли в животе. При колоноскопиивыявлена картина эрозивного илеита (2 изъязвления по 0,3 см). Появление эрозийсвязывали с естественным течением болезни Бехчета, однако не исключалитакже ульцерогенный эффект комбинированной терапии стероидами и62азатиоприном, последний был отменен.
При колоноскопии в мае 2005 г. язвенныхпоражений не обнаружено. В сентябре 2008 г. выявлена протеинурия 2,4 г/сут,при биопсии подкожно-жировой клетчатки выявлен амилоид, диагностированвторичный АА-амилоидоз, осложнивший течение болезни Бехчета и псориаза.Назначен колхицин в дозе 1 мг/сут, который больной регулярно не принимал.Возобновил постоянный прием препарата только в марте 2010 г., когдаусилились абдоминалгии и диспепсические явления, главным образом, метеоризм.Препарат оказал неполный эффект.
Сохранялись постоянные малоинтенсивныеабдоминалгии,возникающиеприперееданиижирнойипрянойпищи,ассоциированные с метеоризмом. Однако исчезло периодическое усиление болей вживоте, которое ранее вынуждало пациента переходить к постельному режимудня в течение 2-3 дней. Сопровождались ли эти боли лихорадкой и симптомамираздражения брюшины судить сложно, т.к. пациент не проводил термометриютела, врача не вызывал, однако проведенная аппендэктомия в детстве позволилапредположить возможную связь абдоминального синдрома с рецидивирующимасептическим перитонитом, обусловившим возможно ложную диагностикугнойного аппендицита. Эти особенности абдоминального синдрома, а такженаличие у младшего брата клинических критериев ПБ позволили предполагать упациента сочетание болезни Бехчета с ПБ.
При госпитализации в Клинику им.Е.М. Тареева в апреле 2011 г. диагноз ПБ был подтвержден при молекулярногенетическом исследовании, в гене ПБ выявлено гомозиготное носительствопатологической мутации M694V (рис. 1).63Мужчина 54 лет, армянин19621966197219771997200420082011ПсориатическиепапулыКолоноскопия:эрозивный илеитАппендэктомияАбдоминалгииM694V/M694VДиареяHLA-A9, HLA-B13, HLA-B21АртралгииНа гениталияхЯзвы наслизистыхАТ к дс-ДНК,Угревая сыпьПУ, г/сутДиагноз2,4ПсориазЛечениеБолезньБехчетаБиопсия почки:амилоидАмилоидозПБКолхицин 1мг/сутПЗ 10мг/сутАЗА 50-100мг/сутРисунок 1. Клиническое наблюдение № 1Таким образом, у данного больного наблюдалось необычное сочетаниенескольких хронических воспалительных заболеваний, во многом сходных посвоим клиническим проявлениям.
В детстве у больного был диагностированпсориаз с типичной триадой признаков – бляшка с шелушением, дающая припотирании восковидную поверхность и затем каплю крови. В связи с этим важнозаметить, что для псориатической артропатии, как варианта серонегативнойспондилоартропатии, характерно вовлечение позвоночника и осевых суставов сразвитием сакроилеита, но такой же артрит характерен и для болезни Крона.Основанием для обсуждения этого диагноза у нашего пациента являетсясочетание серонегативной спондилоартропатии с эрозивным терминальнымилеитом. В то же время подобное сочетание характерно и для болезни Бехчета, впользу которой свидетельствует сочетание артрита и терминального илеита с64кожнымпсевдофолликулитом,генитальнымиизъязвлениямииафтознымстоматитом. В литературе неоднократно указывается на сочетание болезниБехчета и ПБ.
Поначалу это считали случайным в связи с совпадениемгеографическихареаловобоихзаболеваний.Хорошоизвестенэтноассоциированный характер ПБ с максимальной распространенностью средиевреев, армян и других народов Ближнего Востока и Средиземноморья. БолезньБехчета также максимально распространена в этой географической зоне и нередкообозначается эпитетом «болезни Шелкового Пути». В то же время данныемолекулярно-биологических исследований последних лет свидетельствуют о том,что сочетание болезни Бехчета и ПБ может быть неслучайным [242,243].Молекулярный дефект, обусловливающий развитие ПБ, связан с белкомсегментоядерных лейкоцитов – пирином, нарушение функции которого вызываетспонтанную гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, в первую очередьTNF-α, и гиперактивацию лейкоцитов, макрофагов и дендритных клеток.Активация этих клеток может приводить к избыточной презентации патогенныхаутоантигенов главного комплекса гистосовместимости II класса, в т.ч.ассоциированныхинтерферона-γсиболезньюфактора,Бехчета.ГиперпродукциястимулирующегонейтрофиламиВ-лимфоциты,вызываетпролиферацию Т- и В-клеток и, тем самым, активацию антителозависимых иклеточных аутоиммунных реакций.
Патогенез болезни Бехчета связывают сналичиеммножественныхпредрасполагающихнаследственныхфакторов,обеспечивающих неадекватную реакцию иммунной системы [244]. Реализацияэтой предрасположенности возможна при наличии различных воспалительныхтриггеров, среди которых может быть и ПБ. Однако ранняя и практическиодновременная манифестация ПБ и болезни Бехчета у обсуждаемого больногоможет свидетельствовать о совпадении каких-то генетических механизмовразвития заболевания. Так, известно, что среди народов Средиземноморья чащераспространен антиген HLA-А9, присутствие которого увеличивает риск развитиякак ПБ, так и болезни Бехчета [245]. Следует особенно подчеркнуть, что оба этихзаболевания у описанного больного носят семейный характер.65Все заболевания пациента (псориаз, болезнь Бехчета, болезнь Крона) кромеПБ, традиционно относились к аутоиммунным, однако ни при одном не известныспецифические аутоиммунные реакции, способные их индуцировать – В- илиТ-клеточные.
В патогенезе каждого из них можно предполагать не только, и нестолько аутоиммунные реакции, сколько аутовоспалительные механизмы.Аутоиммунные реакции, как было показано выше на примере патогенеза болезниБехчета,нередкоразвиваютсяужевторичновследствиеинициацииаутовоспалением. Кроме многочисленных клинических ревматологических масоку обсуждаемого пациента также в низком титре были обнаружены антитела кдвуспиральной ДНК. Однако следует заключить, что в основе многочисленныхаутовоспалительных и аутоиммунных реакций у нашего пациента все-такиследует считать ПБ, т.к.
ее причина – гомозиготная мутация, существовала у негос рождения.Ещеоднойособенностьюпредставленногонаблюденияявляетсяосложнение болезни Бехчета вторичным АА-амилоидозом. Болезнь Бехчета редко(0,35%) осложняется амилоидозом [246]. Псориаз, болезнь Крона и особенно ПБболее часто описывают как причины этого осложнения. Все эти заболевания,включая болезнь Бехчета, могут обусловливать многолетнюю персистенциювоспаления с выраженной продукцией белка-предшественника амилоида SAA испособствовать реализации амилоидогенных свойств данного белка.В нашем исследовании в целом среди осложнений ПБ вторичныйАА-амилоидоз был самым частым и развился у 9 из 34 больных (26%), проявляясьу всех больных нефропатией прогрессирующего течения.
Протеинурическаястадия амилоидной нефропатии наблюдалась лишь у 2 больных, еще у 2 больныхдиагностирован нефротический синдром. У 5 из 9 больных сформироваласьпочечная недостаточность, в т.ч. у одного – терминальная ХБП, была проведенааллотрансплантация почки.Частота развития амилоидоза не зависела от тяжести заболевания (р=0,73),наличия и особенности суставного синдрома (р=0,87) (табл. 10), а так же от66уровня традиционных воспалительных показателей (лейкоцитов (р=0,93), СОЭ(р=0,58), «С»-РБ (р=0,33) и фибриногена (р=0,73), табл.
11).Таблица 10Влияние клинических особенностей ПБ на частоту развития амилоидозаЧисло пациентов: наблюдаемое (ожидаемое)АмилоидозИмеетсяОтсутствуетНетНедеструктивныйДеструктивныйЛегкаяСредняяТяжелаяАртрит (χ2 = 0,506, р = 0,87)5 (5)15 (15)4 (3)9 (10)0 (0)1 (1)2Тяжесть ПБ по A. Mor (χ = 1,302, р = 0,73)3 (2)4 (5)3 (4)12 (9)3 (3)9 (7)Таблица 11Значения традиционных показателей воспаления у больных ПБс амилоидозом (n=9) и без амилоидоза (n=15)Лабораторный показательЛейкоциты, тыс. в мклНейтрофилы, тыс.
в мклТромбоциты, тыс. в мклСОЭ, мм/ч«С»-РБ, степень повышенияФибриноген, г/лМедиана (25-75процентили) убольных амилоидозом7,3 (4,7-9,8)4,6 (3,06-5,98)201 (171-262)20 (10-22)0,25 (0,0-1,6) норм4,91 (3,05-5,98)Медиана (25-75процентили)у больных без амилоидоза6,6 (6,1-7,9)4,09 (3,34-5,51)239 (223-323)18 (10-25)1,32 (0,22-8,39) норм4,54 (3,68-5,15)р0,590,640,090,760,190,453.1.4. Клинико-лабораторная характеристика больных другими семейнымипериодическими лихорадкамиВ отличие от ПБ, при криопиринопатиях и TRAPS клинические проявленияхарактеризуются меньшей выраженностью "воспалительных атак" – повышениетемпературытеланередкоограничивалосьсубфебрилитетом,небываетперитонита с признаками раздражения брюшины, суставной синдром проявляется67обычно артралгиями или артритами без значительной экссудации в синовиальнуюполость.
Имеются также существенные патогенетические различия с активациейразных цитокинов и участием различных клеточных линий. Если главнымсубъектом воспаления при ПБ является нейтрофил, то при других СПЛ основноезначение имеют клетки моноцито-макрофагального ряда.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
