Диссертация (1154767), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Вмногочисленных исследованиях этот эффект был показан для правастатина,симвастатина, флувастатина, церивастатина, аторвастатина и розувастатина[35, 98, 128].В то же время данные о влиянии rs4149056 на эффективность статиновостаются противоречивыми. Thompson et al. показали, что у пациентов,имеющих заболевания сердца, генотип СС связан с меньшим эффектомстатинов на ЛПВП, чем у гетерозигот или гомозигот по аллелю дикого типа[121].
Согласно результатам Li et al., уровень ЛПНП у носителей минорногоаллеля, получающих статины, был на 6,2±1,7 мг/дл на каждый аллель Свыше, чем у лиц с генотипом ТТ (1402 пациента, p<0,001) [89]. В то же времясвязь генотипа и риска смерти/инфаркта миокарда не была доказана (2994пациента, p=0,9) [89]. Исследование Pasanen et al. выявило большую скоростьсинтеза холестерина у здоровых пациентов с генотипом СС, чем у лиц сгенотипомТТ[109].Темнеменее,вомногихработахбыло31продемонстрировано отсутствие связи между генотипом и ответом натерапию статинами [53, 64].Такимобразом,влияниеполиморфизмагенаSLCO1B1нараспределение статинов в организме, а так же связь с развитием побочныхэффектов (таких как миопатии) достаточно хорошо изучены, однако, данныео влиянии полиморфизма гена SLCO1B1 на эффективность терапиистатинами противоречивые.1.5.
Безопасность статиновНежелательные явления при приеме статинов снижают качество жизни,приверженность пациентов к терапии и пользу от приема статинов. Однакоистинность частоты побочных эффектов, вызванных статинами, вызываетсомнения.Единственнымидоказаннымипобочнымиэффектамитерапиистатинами являются миопатия (миалгия или слабость в сочетании созначительным повышением креатинкиназы (КФК) в крови) и диабет, хотядопускается возможность возрастания риска геморрагического инсульта.Применение статинов по эффективной схеме (например, назначениеаторвастатина в суточной дозе 40 мг) у 10 тыс.
пациентов в течение 5 летможет стать причиной 5 случаев миопатии, из которых 1 приведет крабдомиолизу, 50-100 случаев впервые выявленного диабета и 5-10 случаевгеморрагического инсульта [43]. Помимо этого, у 50-100 пациентов подобнаятерапия вызовет симптомные побочные явления (например, миалгии илислабость).Миопатиейсчитаютмиалгии(мышечныеболиилинапряженность), слабость, судороги в сочетании с повышением уровня КФК>10 ВГН.
Рабдомиолизом – повышение уровня КФК > 10000 МЕ/л илиповышение КФК >10 ВГН в сочетании с увеличением креатинина сыворотки(обычно с появлением миоглобина в моче и окрашиванием мочи вкоричневый цвет).32В анализе нескольких рандомизированных исследований статинов(LIPID, ASCOT, JUPITER и CORONA) наблюдали небольшое увеличениезаболеваемости диабетом на фоне терапии (ОШ 1,13, 95%ДИ 1,03-1,23),однако при включении данных из исследования WOSCOPS (West of ScotlandCoronary Prevention Study) с участием 5974 пациентов, вклад статинов вразвитие диабета был ниже.
В метаанализе 13 исследований с участием91140 пациентов терапия статинами ассоциировалась с 9% повышениемриска развития диабета (ОШ 1,09, 95%ДИ 1,02-1,07). При этом риск развитиядиабета был самым высоким у пожилых пациентов, а достоверной связи суровнем снижения ЛПНП не было [7, 79].Считается, что риск развития СД выше при применении статинов ввысоких дозах, однако польза от применения статинов остается значительновыше (1 случай предотвращения сердечно-сосудистого события приходитсяна 155 человек, а 1 случай развития СД – на 498 человек) [112].
Точныемеханизмы развития СД 2 типа на фоне терапии статинами не установлены,предполагается, что статины нарушают передачу сигнала инсулина клеткам,аэтовсвоюочередьприводиткгиперинсулинемии,инсулинорезистентности, развитию метаболического синдрома, преддиабетаи диабета [77].В ряде случаев частота побочных эффектов может возрастать(например, при использовании более высоких доз, в комбинации снекоторыми препаратами или в определенных группах пациентов), но онавсе равно остается меньше пользы от применения статинов [43].Тем не менее, следствием широкого применения статинов может бытьзначительное количество случаев возникновения побочных эффектов. Так,среди миллиона пациентов, получающих статины, ежегодно регистрируется100 случаев миопатии. Подобные явления легко связать с приемом препарата(как и другие нежелательные события, даже если в их основе отсутствуетпричинно-следственная связь с назначенной терапией), однако, несмотря нато, что польза от использования статинов значительно больше наносимого33имивреда,невозможноустановитьтехлиц,укоторыхлечениепредотвратило развитие инфаркта миокарда или инсульта.
Среди миллионапациентов,получающихстатинывкачествесредствавторичнойпрофилактики, в течение каждого года около 20 тыс. человек смогутизбежать развития основных сосудистых событий. Стоит отметить, что, вотличие от инфаркта миокарда или инсульта, большинство побочныхэффектов статинов (например, миопатии), развитие которых можноостановить путем отмены препарата, исчезают без каких-либо остаточныхявлений [43].В настоящее время широко обсуждается влияние статинов накогнитивную функцию, при сравнении когнитивных функций при помощиспециальных шкал на фоне приема аторвастатина в дозе 80 мг и плацебо втечение 72 недель среди 640 пациентов в возрасте 50-90 лет с болезньюАльцгеймера было выявлено незначительное преимущество статинов [53].Точно так же отсутствовало какое-либо влияние на показатели когнитивнойфункции в рандомизированном исследовании симвастатина в дозе 20-40 мг всравнении с плацебо среди 406 пациентов с болезнью Альцгеймера легкойстепени тяжести [124].
Richardson и соавторами продемонстрировано так жеотсутствие связи приема статинов с развитием болезни Альцгеймера идругих когнитивных нарушений [120].Что касается других побочных эффектов, не получено достоверныхсвязей между приемом статинов и развитием катаракты и микрососудистыхосложнений (исследование EXCEL (EXpanded Clinical Evaluation ofLovastatin study) с участием 8245 пациентов с гиперхолестеринемией) [85].В некоторых исследованиях была выявлена отрицательная связь междууровнем холестерина и частотой развития геморрагического инсульта,особенно при низких концентрациях холестерина у людей с высокимартериальным давлением [49, 66, 114].
В рандомизированном исследованииSPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels)среди4731пациентовспредшествующимцереброваскулярным34заболеванием на фоне приема аторвастатином в дозе 80 мг/плацебо быловыявлено преимущество в снижении частоты ишемического инсульта нафоне терапии (218 [9,2%] против 274 [11,6%], p=0.008), но было такжевыявлено возможное увеличение частоты геморрагического инсульта (55[2,3%]) против 33 [1,4%], р = 0,02) [138]. Когда эти результаты былиобъединены с результатами других исследований, включенных в метаанализСТТ,былоотмеченопропорциональноеувеличениечастотыгеморрагического инсульта на 1 ммоль/л снижения уровня ЛПНП [41]. Былоустановлено, что терапия статинами снижает общий риск развития инсультаво многих различных ситуациях (в том числе у пациентов с инсультом ванамнезе или ГБ) независимо от основного риска сосудистых заболеваний, аувеличение числа геморрагических инсультов компенсируется уменьшениемриска ишемического инсульта [43].Более 10 лет обсуждается, что терапия статинами может привести кувеличениюконцентрацийпеченочныхферментов.Дляопределениятяжелого лекарственного поражения печени требуется сочетание такихкритериев как: повышения трансаминаз > 3 ВГН, общего билирубина > 2ВГН и отсутствия других очевидных причин, однако она связана с оченьнизкими показателями частоты развития тяжелого поражения печени (1случай на 100 000 пациентов) [30].
Группа экспертов из National LipidAssociation’s Liver Expert Panel [42] пришла к выводу, что регулярныймониторинг функции печени может мотивировать врачей к нецелевомупрекращению терапии статинами при обнаружении роста печеночныхферментов и, таким образом, подвергает пациентов повышенному рискусердечно-сосудистых событий. Терапия статинами также ассоциировалась сувеличениемисследованиях,частотытогдаразвитиякакпанкреатитаметаанализданныхвобсервационныхрандомизированныхисследований свидетельствует о том, что статины могут снизить рискразвития панкреатита [113].35Что касается влияния статинов на функцию почек, в крупныхрандомизированных исследованиях долгосрочной терапии статинами ненаблюдались увеличение количества почечной недостаточности [61].
ВисследованииJUPITER[62]нарушениефункциипочекбылозарегистрировано у 71 (0-9%) пациента на фоне приема розувастатина посравнению с 70 (0-9%) пациентами в группе плацебо (ОШ 1,01, 95%ДИ 0,73Следовательно,1,41).данныерандомизированныхконтролируемыхисследований не обеспечивают поддержки неблагоприятного влияниятерапии статинами на функцию почек (за исключением, возможно,периоперационной), а, напротив, указывают на то, что статины могутзамедлить прогрессирование почечной недостаточности. Однако, еслитерапиястатинаминепрекращаетсяпривозникновениимиопатии,вызванной статинами, это может привести к почечной недостаточности,поэтомуврачиипациентыдолжныбытьготовыквозможностивозникновения этого редкого осложнения [43].Данные об увеличении частоты симптомных побочных явлений (вчастности, миалгии и слабости), удерживающие большую часть пациентов отдлительного приема статинов, основаны в основном на сериях клиническихслучаев (например, доклады регулирующих организаций о побочныхэффектахтерапии)илинерандомизированныхобсервационныхисследованиях (например, анализ медицинских баз данных) [22, 96].Идея о широкой распространенности непереносимости статиновполучила отражение не только в медицинской литературе, но и в масс-медиа.Исследование, проведенное в Дании, выявило, что негативное освещениестатинов в медиа вело к повышению вероятности прекращения приемапрепарата на 10%.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
