Диссертация (1154767), страница 2
Текст из файла (страница 2)
Через 4 недели и 3 месяца частота достиженияцелевых значений ЛПНП составила 27% и 29% соответственно. При этомотмечено увеличение частоты достижения целевого уровня ЛПНП через 6месяцев лечения до 47%.Установлена ассоциация недостижения целевого уровня ЛПНП скурением. Выявлено отсутствие связи достижения целевых уровней липидовс клинико-демографическими данными и сопутствующими заболеваниями.У пациентов с острым коронарным синдромом впервые в РоссийскойФедерацииизученасвязьлипидснижающегоэффектастатиновсполиморфизмами генов APOC3, APOA5, APOE, LPA, SLCO1B1. Показанозначимое снижение ЛПНП при варианте CT/ТТ гена APOE, а так же присочетании полиморфизмов генов APOE rs7412 и APOC3 rs2854117, APOErs7412 и APOC3 rs2854116.Показана хорошая переносимость назначения высоких доз статинов впервые сутки острого коронарного синдрома.8Продемонстрирована безопасность применения высоких доз статинов вотношении мышечной системы, печени и почек.Значимого повышенияуровня КФК, требующего коррекции или отмены препарата выявлено небыло.
Однако клинически незначимое повышение уровня КФК от 4 недельдо 6 месяцев лечения наблюдалось при сочетанииполиморфизмовследующих генов: СС/СТ гена SLCO1B1 rs4149056 и CT гена APOC3rs2854116. Было отмечено достоверное повышение уровня гликированногогемоглобина на 3% через 6 месяцев лечения в общей группе пациентов, внезависимости от наличия сахарного диабета. Не выявлено связи междунарастанием уровня гликированного гемоглобина и полиморфизмамиизучаемых генов.Практическая значимость.Установлена связь наличия курения в анамнезе с недостижениемцелевых значений ЛПНП на фоне интенсивной терапии статинами упациентов с острым коронарным синдромом.Установленная ассоциация варианта CT/ТТ гена APOE и сочетанияполиморфизмов CТ/ТT гена APOE rs7412 и CC гена APOC3 rs2854117,CТ/ТT гена APOE rs7412 и СТ гена APOC3 rs2854116 с выраженнымснижением уровня ЛПНП, что позволяет использовать определение этихполиморфизмов в качестве предиктора эффективности статинов.Продемонстрирована хорошая переносимость высокодозовой терапиистатинами у пациентов с острым коронарным синдром синдромом.Не установлена связь высокодозовой терапии статинами с развитиеммиопатии и значимым повышением уровня КФК, определена ассоциацияклинически незначимого повышение уровня КФК от 4 недель до 6 месяцевпри сочетании полиморфизмов следующих генов: СС/СТ гена SLCO1B1rs4149056 и CT гена APOC3 rs2854116.Положения, выносимые на защиту.1.У пациентов c острым коронарным раннее назначение статинов вмаксимально переносимых дозах ассоциируется с достижением целевых9значений ЛПНП через 4 недели и 3 месяца у 27% и 29% соответственно, в товремя как через 6 месяцев терапии 47% пациентов достигают целевыхуровней ЛПНП.2.Клиническим предиктором достижения целевого уровня ЛПНП нафоне терапии статинами у пациентов с острым коронарным синдромомявляется отсутствие курения в анамнезе.3.Генотип CT/ТТ гена APOE ассоциирован со снижением уровня ЛПНПна фоне терапии статинами у пациентов с острым коронарным синдромом.4.Сочетание полиморфизмов CТ/ТT гена APOE rs7412 и CC гена APOC3rs2854117, CТ/ТT гена APOE rs7412 и СТ гена APOC3 rs2854116ассоциировано с выраженным снижением ЛПНП на фоне терапии статинамиу пациентов с острым коронарным синдромом.5.На фоне терапии статинами в высоких дозах отмечается достоверноеувеличение уровня HbA1c через 6 месяцев при отсутствии достоверногоповышения уровня глюкозы.
Не установлено связи нарастания HbA1c состепенью снижения уровня ЛПНП, а так же с полиморфизмом исследуемыхгенов.6.Не установлена связь высокодозовой терапии статинами с развитиеммиопатии и повышением уровня КФК. Определена ассоциация незначимогоповышения уровня КФК от 4 недель до 6 месяцев при сочетанииполиморфизмов следующих генов: СС/СТ гена SLCO1B1 rs4149056 и CTгена APOC3 rs2854116.Внедрение в практику.Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебныйпроцесс на кафедре внутренних болезней с курсом кардиологии ифункциональной диагностики РУДН, а также в практическую работукардиологического, терапевтического отделений и отделения реанимации иинтенсивной терапии кардиологического профиля(Москва).ГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ10Апробация работы проведена на расширенном заседании кафедрывнутренних болезней с курсом кардиологии и функциональной диагностикиФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов и сотрудниковГБУЗ ГКБ №64 ДЗМ г.
Москвы 17 мая 2017 г. Материалы диссертациидоложены на Российском национальном конгрессе кардиологов 2016(Екатеринбург, 2016).Публикации.По результатам диссертации опубликовано 4 работы, в том числе 3работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.Объем и структура диссертации.Диссертация изложена на 108 страницах и состоит из введения, обзоралитературы, материалов и методов, результатов собственных исследований,обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы,включающего 21 отечественный и 133 зарубежных источника. Работасодержит 14 таблиц и 16 рисунков.11ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ1.1.Терапия статинами при остром коронарном синдромеДислипидемия традиционно считается одним из факторов рискаразвития острого коронарного синдрома (ОКС), поскольку высокоесодержание липопротеинов в крови или нарушение их нормальногосоотношения приводит к дальнейшему отложению липидов в стенкахкоронарных сосудов и росту бляшки, что способствует ее дестабилизации[12, 36, 45].
В настоящее время в клинических рекомендациях по ведениюпациентов с ОКС делается акцент на раннем начале терапии статинами ввысоких дозах как более эффективном способе профилактики развитияповторных коронарных событий и снижения смертности от них посравнению с более низкими дозами аналогичных препаратов [5, 6, 12, 21, 123,135].В основе действия статинов лежит ингибирование 3-гидрокси-3метилглутарил-коферментАредуктазы(ГМГ-КоАР),фермента,катализирующего образование мевалоната, одного из предшественниковхолестеринаиизопреноидов.Уменьшениепродукцииэндогенногохолестерина ведет к снижению уровня липопротеинов низкой плотности(ЛПНП), а также их предшественников – липопротеинов очень низкой(ЛПОНП) и промежуточной плотности (ЛППП) из-за их усиленного захватапеченью, что обусловливает антиатерогенный эффект.
Замедление ростабляшки снижает риск ее разрыва и таким образом уменьшают вероятностьразвития ОКС. Помимо этого для статинов характерно плейотропноедействие, оказывающее влияние на ключевые элементы патогенеза ОКС. Ониоказываютспособствуютпротивовоспалительноевосстановлениюиантиоксидантноеэндотелий-зависимойдействие,вазодилатациииповышают стабильность атеросклеротических бляшек за счет уменьшения вних числа макрофагов и продукции ими матриксных металлопротеиназ [134].12Предполагается, что в основе большинства плейотропных эффектов статиновлежит уменьшение образования изопреноидов, играющих важную роль вобеспечении активности малых ГТФаз.Согласно рекомендациям Европейского и Российского обществакардиологов высокоинтенсивная терапия статинами должна быть назначена втечение первых 4 дней госпитализации, при которой был установлен диагнозОКС, с достижением целевого уровня ЛПНП <1,8 ммоль/л или по меньшеймере 50% снижения ЛПНП, если исходный уровень ЛПНП составляет 1,8-3,5ммоль/л.
Это назначение имеетI класс рекомендаций с уровнемдоказанности Б, поэтому такое назначение должно быть выполнено у всехбольных с диагнозом ОКС в отсутствии противопоказаний к статинам илибез указаний на их непереносимость в анамнезе. Под высокоинтенсивнойтерапией статинами понимается назначение аторвастатина в дозе 40–80 мгили розувастатина 20–40 мг [5, 6, 21, 36, 123, 135].Однако у отдельных групп больных ОКС с высоким риском развитиянежелательных явлений следует обсудить возможность применения менееинтенсивной терапии статинами. К ним относят пациентов старше 65 лет,пациентов с заболеваниями печени, хронической болезнью почек или припредполагаемом нежелательном сочетании с сопутствующей терапией.
Прихорошей переносимости в дальнейшем дозу статина следует увеличить, еслине был достигнут целевой уровень ЛПНП [36]. Повторное определениелипидных показателей рекомендуется через 4–6 недель после развития ОКСдля определения достижения целевого уровня ЛПНП и оценки безопасноститерапии [36].В первом крупномасштабном исследовании, изучавшем возможностиинтенсивной терапии статинами у пациентов с ОКС, MIRACL (MyocardialIschemia Reduction with Acute Cholesterol Lowering) с участием 3086пациентов, которые в течение 24–96 ч после поступления в клинику случайнобыли распределены в группу аторвастатина 80 мг/сут или плацебо, через 16недель наблюдалось достижение первичной конечной точки (смерть,13нефатальный ИМ, остановка сердца с реанимацией, документированнаяповторнаясимптоматическаяишемияснеобходимостьюповторнойгоспитализации) у 14,8% пациентов в группе аторвастатина и у 17,4%пациентов в группе плацебо (р = 0,048).
Различия между группами былипреимущественно за счет достоверного снижения риска документированнойсимптоматической ишемии с необходимостью повторной госпитализации[126].В исследовании PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or atorvastatinEvaluation and Infection Therapy Thrombolysis In Myocardial Infarction),включившем 4162 пациента с ОКС (из них 36% – с элевацией сегмента ST),сравнивали высокоинтенсивную терапию статинами (аторвастатин 80 мг/сут)со «стандартным» режимом (правастатин 40 мг/сут).
Через 2 годанаблюдениявгруппеинтенсивнойтерапииаторвастатиномкомбинированной первичной конечной точки достигли 26,3% пациентов изгруппы правастатина и 22,4% – из группы аторвастатина, что проявилось16% снижением относительного риска. Отмечавшаяся тенденция к снижениюуровня общей смертности на фоне приема аторвастатина не достигла уровнястатистической значимости (p=0,07) [8, 121].Статины оказывают положительное влияние на эндотелиальнуюфункцию и окислительный стресс, снижают агрегацию тромбоцитов,улучшают кровообращение [13, 152].
Влияние статинов на уровеньвысокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) было установлено наосновании результатов крупных рандомизированных исследований. Висследовании ANDROMEDA (A raNdomized, Double-blind, double-dummy,multicentre, phase IIIb, parallel-group study to compare the efficacy and safety ofRosuvastatin (10 mg and 20 mg) and atOrvastatin (10 mg and 20 mg) in patiEntswith type 2 DiAbetes mellitus) при сравнении эффекта розувастатина иаторвастатина на концентрацию уровня ЛПНП и вчСРБ у больных сахарнымдиабетом (СД) было показано более выраженное снижение концентрацииСРБ на фоне приема розувастатина [29].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
