Диссертация (1154767), страница 5
Текст из файла (страница 5)
Врегуляции экспрессии гена принимает участие ряд факторов: PPARα,фарнезоидный Х-рецептор, орфанный рецептор, связанный с ретиноевойкислотой и рецептор тиреоидных гормонов β стимулируют синтез мРНКаполипопротеин А5, в то время как глюкоза, инсулин и Х-рецептор печениуменьшают экспрессию [105].Полиморфизмы гена APOA5 также могут оказывать влияние науровень экспрессии. Так, для SNP rs662799 (c. -1131T>C), расположенного впромоторе, было продемонстрированно, что гомозиготы по минорномуаллелю имеют повышенный уровень аполипопротеина А5 [65, 67].Метаанализ 91 исследования (51868 пациентов), проведенный Xu et al.,выявил связь полиморфизма rs662799 с повышенным уровнем ОХ (ВРС 0,08ммоль/л, 95% ДИ 0,05-0,10, p<0,001), ЛПНП (ВРС 0,04 ммоль/л, 95% ДИ0,02-0,07, p=0,002) и триглицеридов (ВРС 0,3 ммоль/л, 95% ДИ 0,26-0,33,p<0,001) [46].
Метаанализ влияния минорного аллеля на заболеваемостьатеросклерозом коронарных сосудов в Китае (19 исследований, 3983пациента, 4358 человек в контрольной группе) показал, что наличие одногоаллеля С увеличивает риск в 1,3 раза (95% ДИ 1,03-1,65), а двух – в 1,73 раза(95% ДИ 1,3-2,3) по сравнению с гомозиготами по аллелю дикого типа [149].Наконец, имеются данные о связи этого полиморфизма с ранним развитиеминфаркта миокарда: риск ИМ у носителей мутантного гена был в 1,44 раза(95% ДИ 1,23-1,69, p<0,001) выше, чем у лиц, имеющих генотип TT [46].26Небольшое исследование с участием 187 пациентов показало, чтоэффективность терапии статинами у носителей аллеля С ниже, чем у лиц,гомозиготныхпоаллелюТ(ΔЛПНП-29,9±12,5%и-36,3±15,1%соответственно, p<0,005) [64].В связи с недостаточным количеством данных о связи полиморфизмагена APOA5 с развитием дислипидемии, а так же о его влияния наэффективностьтерапиистатинамиактуальнымостаетсядальнейшееизучение этих ассоциаций.Аполипопротеин E, характерный для хиломикронов и ЛПОНП, ворганизме человека выступает в роли еще одного лиганда рецепторов ЛПНП,а также опосредует захват остатков липопротеинов гепарансульфатпротеогликаном(ГСПГ)[95].АполипопротеинЕсостоитиз299аминокислотных остатков и имеет массу 34 кДа.
Полиморфизмы rs7412 (g.44908822C>T) и rs429358 (g. 44908684T>C) гена APOE, расположенного надлинном плече 19-й хромосомы, определяют 4 гаплотипа: ε1 (T;C), ε2 (T;T),ε3 (C;T), ε4 (C;C). Аполипопротеин Е ε1 является крайне редким вариантомбелка, что затрудняет оценку его клинической значимости. В связи с этимобнаружение аллеля Т при исследовании rs7412 практически всегдасвидетельствует о гаплотипе ε2.
Частоты встречаемости аполипопротеина Еε2, ε3 (наиболее распространенный вариант) и ε4 варьируют в зависимости отисследуемой популяции.Влияние гаплотипа ε2на риск развитиясердечно-сосудистыхзаболеваний неоднозначно. С одной стороны, сродство ε2 к рецепторамЛПНП составляет менее 2% от аналогичной характеристики ε3 и ε4 [94]. Длягомозигот по минорному аллелю, имеющих один или несколько факторовриска(гипоэстрогения,гипотиреоидизм,нарущение толерантностикглюкозе, ожирение), характерно развитие гиперлипопротеинемии III типа[94]. В то же время эффективность взаимодействия с ГСПГ уменьшаетсялишьна30-50%посравнениюсаполипопротеиномЕε3[93].Популяционные исследования не выявили наличия повышенного риска27сердечно-сосудистых заболеваний у обладателей гаплотипа ε2. [146, 153].Более того, имеются свидетельства о снижении вероятности коронарныхболезнейуносителейминорногоаллеляполиморфизмаrs7412,принадлежащих к европеоидной расе по сравнению с обладателя гаплотипаε3/ε3 (ОШ 0,84; 95%ДИ 0,74-0,96) [145].
Вероятно, такие результаты связаныс малой распространенностью гаплотипа ε2/ε2, рецессивным характеромгиперлипопротеинемии III типа и зависимостью ее развития от другихфакторов.Лица-носители аллеля Т, соответствующего апоЕ ε2, демонстрируютлучший ответ на терапию статинами, чем пациенты с аллелем дикого типа.По данным Thompson et al., снижение ЛПНП на фоне приема аторвастатина угетерозигот достигает 39,9% против 36,4% у носителей аллеля С (2735пациентов, p=0,0015) [139].
Mega et al. сообщают о снижении ЛПНП на53,8% и 22,1% у носителей ε2, перенесших ОКС, и на 48,1% и 21,8% упациентов с гаплотипом ε3/ε3 при приеме аторвастатина и правастатинасоответственно [99]. Метаанализ 24 работ, выполненный Zintzaras et al., невыявил влияние генотипических групп на параметры липидного обмена упациентов, получающих статины, за исключением изменения ОХ (-27,7% уносителей апоЕ ε2, 95%ДИ -32,5% - -22,8%; -25,3% у носителей апоЕ ε3/ε3,95% ДИ -28,0% - -22,6%) [154].Таким образом, связь полиморфизма гена APOE с развитиемдислипидемиидальнейшеедостаточноизучениеизучена,ассоциацииоднако,представляетполиморфизмагенаинтересAPOEиэффективности терапии статинами.Липопротеин (а) занимает особое место среди апоВ-100-содержащихлипопротеинов.
Один из старейших известных факторов риска развитиясердечно-сосудистых заболеваний представляет собой частицу ЛПНП (режеЛПОНП или ЛППП), в которых апоВ-100 модифицирован другим белком,аполипопротеином (а), посредством дисульфидной связи и нековалентныхвзаимодействий [56]. Такое изменение приводит к снижению эффективности28связываниясрецепторамиЛПНП[117].Синтезлипопротеина(а)преимущественно осуществляется интрацеллюлярно в гепатоцитах, меньшаячасть формируется внеклеточно при взаимодействии аполипопротеина (а) иапоВ-100-содержащихлипопротеинов.Клиренслипопротеина(а)осуществляется печенью и почками (посредством скавенджер-рецепторов имегалина соответственно), что объясняет его увеличение при почечнойнедостаточности [83].
Аналогично ЛПНП, липопротеин (а) может проникатьв стенку сосудов и связываться с протеогликанами интимы. Присутствиеаполипопротеина (а) обусловливает уникальные особенности липопротеина(а), отличные от свойств других липопротеинов.Ген LPA, кодирующий аполипопротеин (а), расположен на длинномплече 6-й хромосомы и кодирует белок с молекулярной массой от 275 до 800кДа, являющийся близким структурным родственником плазминогена.
Как идля плазминогена, аполипопротеин (а) имеет крингл-домены (крингл-4 типы1-10 и крингл-5) и протеазный домен [97]. Вариабельность размероваполипопротеина (а) определяется количеством повторов крингл-4-доменовтипа 2, в то время как число остальных частей белка остается постоянным.Исследования продемонстрировали, что молекулярная масса липопротеина(а),определяющаясямассойаполипопротеина(а),имеетобратнуюзависимость с его концентрацией в крови [57]. Активный центр протеазногодоменааполипопротеина(а)отличаетсяотаналогичногоучасткаплазминогена заменой серина на аргинин, что снижает ферментативныесвойства аполипопротеина (а).
Тем не менее, в опытах in vitro показано, чтоаполипоротеин (а) может связываться с тканевым активатором плазминогенаи таким образом угнетать фибринолиз [50]. Липопротеин (а) несет на себезначительнуючастьокисленныхфосфолипидов,которыепривзаимодействии с апоВ-100 превращают его в лиганд скавенджер-рецепторовмакрофагов, тем самым запуская процесс формирования пенистых клеток иатеросклероза в целом [24, 48].29Корреляция между уровнем липопротеина (а) и риском развитиясердечно-сосудистых заболеваний, установленная в первых исследованиях, вдальнейшем подвергалось критике. Так, по оценке Kostner et al. уровеньлипопротеина (а) более 50 мг/дл был связан с увеличением риска инфарктамиокарда в 2,3 раза [80].
Крупномасштабные исследования, проведенные вХельсинки (4081 пациент), Бостоне (14916 пациентов) и Квебеке (2156пациентов) не смогли продемонстрировать связи липопротеина (а) исердечно-сосудистых заболеваний[34, 68, 122]. Современные работы иметаанализы подтверждают наличие корреляции между этими параметрами,но оценка ее значимости более сдержанная, чем исходная [51, 72, 82].Помимо зависимости от концентрации липопротеина (а), риск коронарныхзаболеванийопределяетсяполиморфизмамигена,кодирующегоаполипопротеин (а). Более того, количество алипопротеина (а), зависящее отпродукции аполипопротеина (а), обусловлено практически исключительногенетическими факторами [32]. SNP rs3798220 оказывает значительноевлияние на риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Носительство минорногоаллеля у европеоидов коррелирует с меньшими размерами и большейконцентрациейлипопротеина(а)вкрови[39,86].Проспективноеисследование Chasman et al. (25131 исходно здоровых пациенток) выявилосвязь аллеля С с увеличением риска сердечно-сосудистых событий в 2,21раза (95% ДИ 1,39-1,52) по сравнению с гомозиготами дикого типа [39].Связь полиморфизма гена LPA rs3798220 с эффективностью статинов ранеене изучалась.Большое влияние на эффективность лекарственных средств оказываетих доступность для клеток-мишеней. Транспортер растворимых анионовSLCO1B1, один из основных белков, осуществляющих перенос органическиханионов через базолатеральную мембрану гепатоцитов, вовлечен в транспортмногих препаратов, в том числе и статинов. Предполагается, что егозначимость для проникновения веществ этой группы в клетки печени может30различаться для конкретных препаратов, что в первую очередь определяетсягидрофильностью молекул [107].Некоторые мутации гена SLCO1B1, расположенного на коротком плече12-й хромосомы, ведут к изменению эффективности работы белка в качествепереносчика.
Широко распространенный SNP rs4149056 (c. 521T>C)оказывает влияние на распределение статинов в организме. В ходеисследований было продемонстрированно, что наличие минорного аллеляприводит к увеличения максимальной концентрации препарата и AUC (areaunder curve; площадь под кривой на графике в системе координат времяконцентрация) [75, 108]. Примечательно, что влияние полиморфизма нафармакокинетическиеоказалосьменьше,параметрычемнаболеегидрофобногоаналогичныепоказателирозувастатинааторвастатина(увеличение AUC 0-48 ч на 65% и 144%, p<0,001 и p=0,002 соответственно)[108]. Такие изменения в распределении препаратов приводят к повышеннойчастоте развития миопатии у пациентов с генотипами CT и CC.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
