Диссертация (1154767), страница 4
Текст из файла (страница 4)
Напротив, мутации гена SORT1вызывают лучший на 1,5% ответ на липидснижающую терапию. Сходныйэффект был обнаружен для полиморфизма rs445925 (APOE), в то время какrs10455872(LPA)клиническивыражаетсяменьшейэффективностьюстатинов [111]. В исследовании JUPITER было установлено положительноевлияние на успех терапии полиморфизма rs2199936 (ABCG2), а rs17111584(PCSK9) оказался ассоциирован с худшим ответом на лечение [38]. Вероятно,число генов, влияющих на результат терапии статинами значительно больше.Рольмногихполиморфизмовдосихпоростаетсянеяснойиз-запротиворечивых результатов исследований.
Косвенно подобные выводыподтверждает тот факт, что 11% пациентов не демонстрируют ответ наназначение розувастатина в дозе 20 мг, а у 43% снижение ЛПНП составляетменее 50% [38]. Таким образом, определение генетических предпосылокуспеха терапии является важной задачей, стоящей перед исследователями.21Аполипопротеин C3 является одним из важнейших белков, влияющихна метаболизм триглицеридов (ТГ). Гипертриглицеридемия, связанная сповышением количества ЛПОНП и ЛППП в крови, считается одним изпредикторов развития атеросклероза, ишемической болезни сердца и, какследствие,ОКС.ВисследованииPROVEIT-TIMI22былопродемонстрировано, что уровень ТГ >150 мг/дл является независимымфактором риска развития повторных коронарных событий после ОКС(относительный риск 1,37, p<0,001) [101].
In vitro была показана способностьаполипопротеина С3 уменьшать активность липопротеинлипазы (ЛПЛ) игепарин-освобождаемойлипазыпечени,ферментов,способствующихвыделению свободных жирных кислот из триглицеридов [141]. В качествеодного из возможных механизмов этого действия была предложена модель,согласно которой наличие аполипопротеина С3 модифицирует поверхностьлипопротеинов и препятствует связыванию ЛПЛ с ними с последующейинактивацией свободных молекул липазы ангиопоэтин-подобным белком 4[84]. Однако результаты экспериментов in vivo не позволяют однозначноутверждать о наличии ингибирующего влияния аполипопротеина С3 на ЛПЛ.Так, показано, что сыворотка, полученная от пациентов с дефицитомаполипопротеина С3, не оказывает ингибирующего действия на ЛПЛ, вотличие от сыворотки пациентов из контрольной группы [58].
В то же времяЛПОНП и ЛППП, содержащие аполипопротеин С3 превращаются в ЛПНПбыстрее, чем аналогичные липопротеины, не содержащие этого белка [100].Наличие аполипопротеина С3 на поверхности липопротеинов приводит кснижению их захвата гепатоцитами, что в настоящий момент считаетсяосновныммеханизмомразвитиядислипопротеинемии,такжепродемонстрирована способность этого белка стимулировать перенос наформирующиеся ЛПОНП большего количества триглицеридов [100, 137,151]. Данные о роли аполипопротеина С3 подтверждаются исследованиямилиц с инактивирующими мутациями гена APOC3.
Уровень триглицеридов и22риск коронарных событий у этих пациентов был, соответственно, на 44% и36% ниже, чем в контрольной группе [71].АполипопротеинС3,содержащийсявлипопротеинахвысокойплотности (ЛПВП), может влиять на их антиатерогенные свойства. Согласноданным Jensen et al., аполипопротеин С3-содержащие ЛПВП повышаютвероятностькоронарныхсобытий,аихотсутствиеснижаетриск(относительный риск 1,18 и 0,66 соответственно; p=0,05) [69].
В контекстевоспаления как одного из ключевых этапов развития ОКС, аполипопротеинС3 может оказывать проинфламматорный эффект, стимулируя адгезиюмоноцитов к эндотелиальным клеткам [73].Ген, кодирующий аполипопротеин С3, расположен на коротком плече11-й хромосомы в кластере APOA1/C3/A4/A5. Экспрессия гена зависит отдействия различных факторов. Так, инсулин и агонисты PPARα (фибраты)негативно влияют на транскрипцию мРНК аполипопротеина С3, в то времякак глюкоза и PPARγ коактиватор-1β (активность которого зависит отсодержания свободных жирных кислот) стимулируют экспрессию [70].Зрелый белок имеет массу около 8,8 кДа и образуется в ходепосттрансляционной модификации: отщепление от пептида сигнальнойпоследовательностииз20аминокислот(аполипопротеинС30)ипоследующее гликозилирование и присоединение одного или двух остатковсиаловойкислотысоответственно).(аполипопротеинВсетриизоформыС31иимеютаполипопротеинсходныеС32кинетическиехарактеристики, метаболизм и, предположительно, одинаковые функции.Полиморфизмы гена APOC3, положительно влияющие на активностьтранскрипции, могут снижать эффективность терапии статинами за счетнарушениязахватагипертриглицеридемии.остатковлипопротеиновНастоящиеирекомендациииндуцированияповедениюгипертриглицеридемии указывают, что ингибиторы ГМГ-КоАР могут бытьэффективны в терапии умеренной гипертриглицеридемии при наличиисердечно-сосудистогориска.Лечениеболеетяжелыхформдолжно23осуществляться путем назначения комбинированной терапии статинами идругими препаратами (фибраты, ниацин, омега-3-ненасыщенные жирныекислоты) [28].SNP rs2854116 приводит к изменению промотора гена APOC3 и делаетего устойчивым к инсулин-опосредованному ингибированию транскрипции.В мультиэтническом исследовании, включавшем 2675 пациентов, показано,что вероятность развития метаболического синдрома у носителей аллеля С в1,73 раза выше, чем у лиц без него (95% ДИ 1,4-2,14) [110].
Стоит отметить,что в данной работе не была обнаружена связь между генотипом иконцентрацией аполипопротеина С3 в крови. В то же время метаанализ,проведенный Li et al., выявил положительное влияние мутантного аллеля науровниаполипопротеинаС3итриглицеридов[90].Этиданныеподтверждаются работой Qi et al., выявивших достоверную связь генотипа иуровня триглицеридов на выборке из 902 женщин, больных СД 2 типа(p=0,006) [116].Аналогичное влияние на транскрипцию APOC3 оказывает другойраспространенный полиморфизм промотора, rs2854117 (c. –482С>Т). Данныео связи этих SNP и риска развития сердечно-сосудистых заболеванийостаютсяпротиворечивыми.Так,срединародностиханьбылопродемонстрировано, что полиморфизм rs2854116 связан с двукратнымповышением риска ОКС (ОР 2,043; 95% ДИ 1,413-3,956) [47]. Сходныевыводы были сделаны в результате метаанализа 4 исследований (3378пациентов), проведенных в Китае.
Относительный риск развития ИБС уносителей аллеля С (rs2854116) составил 1,22 (95% ДИ 1,06-1,42), а рискинфаркта миокарда – 1,21 (95% ДИ 1,00-1,46) [91]. Согласно данным другогометаанализа, относительный риск ИБС у лиц, имеющих этот мутантныйаллель составляет 1,56 (95% ДИ 1,25-1,94, p<0,001) [136]. Другоеисследование, проведенное в Восточном Китае, не выявило связи междуносительствомминорныхвариантов обоихполиморфизмов,уровнемтриглицеридов и вероятностью сердечно-сосудистых заболеваний [148].24Также не была обнаружена разница в липидном профиле и частоте ИБСмежду выходцами из Южной Азии, имеющими аллели дикого илимутантного типа [37]. SNP rs5128 (c.
3238C>G; SstI), расположенный в 3’нетранслируемой области гена APOC3 является еще одним полиморфизмом,который может влиять на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Врезультате метаанализа, выполненного Song et al., была подтверждена связьмутантного аллеля с повышенными уровнями аполипопротеина С3,триглицеридов, ОХ и ЛПНП [133]. Конкордатные данные о связи rs5128 ипараметров липидного профиля были получены в ходе исследования 190 парсиблингов, имеющих ИБС и ее семейный анамнез [130]. Имеются данные осуществовании зависимости между наличием минорного аллеля и рискомразвития сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно результатам Cui et al.,среди больных ИБС генотип GG встречается в 1,64 (95% ДИ 1,1-2,43;p=0,01), а аллель G – в 1,27 раз чаще, чем в контрольной группе (95% ДИ1,04-1,55; p=0,02) [44].
По оценке метаанализа Lin et al. относительный рискразвития ИБС у носителей аллеля G составляет 1,35 (95% ДИ 1,08-1,69), рискинфаркта миокарда – 1,42 (95% ДИ 1,06-1,91) [91].Таким образом, данные о влиянии полиморфизма гена APOC3 налипидныйпрофиль,динамикууровняатерогенныхлипидовинаэффективность терапии статинами немногочисленны, а в РФ подобныхисследований не проводилось.Аполипопротеин A5 входит в состав ЛПОНП, хиломикронов и ЛПВП.ФункциональнаяактивностьаполипопротеинаА5являетсяполнойпротивоположностью эффектов аполипопротеина С3.
Ааполипопротеин А5оказывает снижающий эффект на уровень триглицеридов в крови, чтоподтверждаетсяопытаминатрансгенныхживотныхиналичиегипертриглицеридемии у лиц, имеющих дефицит аполипопротеина А5[76,102]. Несмотря на то, что in vitro аполипопротеин А5 умеренноингибирует активность ЛПЛ, при взаимодействии с поверхностнымисульфатированными гликозаминогликанами аполипопротеин А5 усиливает25адгезию липопротеинов к клеточным мембранам, таким образом, делая ихдоступнее для действия ЛПЛ [92].
Другие возможные механизмы включают всебя подавление образования ЛПОНП в печени и усиление захвата остатковлипопротеинов гепатоцитами посредством взаимодействия с рецепторамиЛПНП [105].Ген, кодирующий аполипопротеин А5, расположен в кластереAPOA1/C3/A4/A5икодируетобразованиебелка-предшественника,состоящего из 366 аминокислотных остатков, из которого после отщепления23 аминокислот образуется зрелый аполипопротеин А5 с массой 39 кДа.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
