Диссертация (1154767), страница 3
Текст из файла (страница 3)
В исследовании PROVE-IT TIMI 2214выявлено, что при равном уровне ЛПНП на фоне терапии статинами,больные с низкими значениями вчСРБ имели лучшие исходы после ИМ илименьшуюстепеньпрогрессированияатеросклероза(поданнымвнутрисосудистого ультразвукового исследования) [121].Вариабельность снижения уровня ЛПНП на фоне интенсивной1.2.терапии статинамиИсследования последних лет (IDEAL, TNT, PROVE IT–TIMI-22, A to Z)показали, что интенсивная терапия статинами более эффективна в снижениичастоты сердечно-сосудистых событий и смертности, чем применениесредних и низких доз статинов, при хорошей переносимости и безопасности[74, 118, 127].
Снижение вероятности развития подобных состояний зависитот уменьшения уровня холестерина липопротеинов низкой плотности(ЛПНП)[41].Множественныерандомизированныхдоказательства,контролируемыхполученныхисследований,входенагляднодемонстрируют, что, после незначительного уменьшения по итогам первогогода лечения, терапия статинами в течение каждого последующего годаснижает риск основных сосудистых событий на четверть при сниженииуровня ЛПНП на 1 ммоль/л [41].
Основываясь на данных об уменьшениириска при снижении уровня ЛПНП на 1 ммоль/л, можно ожидать, чтосуществующие эффективные схемы применения статинов, позволяющиеснизить ЛПНП на 2 ммоль/л у многих пациентов, позволят уменьшить рискинфаркта миокарда (ИМ) и инсульта почти в два раза [43]. Интенсивнаятерапия статинами по сравнению с обычной рутинной терапией статинамиснижает концентрацию ЛПНП в среднем на 1,5 ммоль/л [41].К сожалению, добиться выраженного эффекта удается далеко не у всехпациентов. По оценкам исследования CEPHEUS (Centralized Pan-Europeansurvey on the under-treatment of hypercholesterolaemia), включавшем более1535000 участников, целевых значений ЛПНП в группах высокого и оченьвысокого риска достигают только 54,8% и 22,8% пациентов соответственно[2, 40]. Согласно данным международного исследования DYSIS (DyslipidemiaInternational Study), лишь 12% больных из группы очень высокого рискаразвития ССЗ достигают целевых уровней ХС ЛНП <1,8 ммоль/л на фонелипидснижающей терапии [15, 19, 150].В исследовании TNT (Treating to New Targets), куда было включено 10000 больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ЛПНП <3,4 ммоль/л спродолжительность наблюдения 5 лет, было отмечено достоверное снижениечастоты основных сердечно-сосудистых событий у пациентов с уровнемЛПНП ниже целевых на фоне терапии аторвастатином (р <0,0001).
При этомсвыше 7,7% пациентов имели уровень ЛПНП ≤ 1,7 ммоль/л, 8,2% пациентов- 1,7-2,0 ммоль/л, 9,2% пациентов – 2,0 - 2,3 ммоль /л [74].ВРоссиипроводилоськонтролируемоерандомизированноеисследование эффективности и безопасности Мертенила 40 мг у 78 больныхс ОКС, по данным которого через месяц терапии 59% пациентов достиглиснижения уровня ЛПНП [10].Вариабельность ответа на терапию статинами отмечена Boekholdt исоавторами (рис. 1) как для терапии статинами в «стандартной» дозе(правастатин40 мг в исследовании LIPID, n = 3,936), так и длявысокодозовой терапии статинами (розувастатин 20 мг в исследованииJUPITER, n = 7,783), так же вариабельность снижения уровня ЛПНПнаблюдалась среди пациентов, которым проводили увеличение дозы от«стандартной» к высокой (аторвастатин от 10 мг до 80 мг в исследованииTNT, n = 4636) [31].16Рисунок 1.
Распределение процентного снижения уровня ЛПНП нафоне терапии статинами в течение года. А - правастатин 40 мг висследовании LIPID, В - розувастатин 20 мг в исследовании JUPITER, С аторвастатин от 10 мг до 80 мг в исследовании TNT, D - плацебо висследование AFCAPS-TexCAPS.Обсуждается преимущество снижения уровня ЛПНП ниже целевыхзначений, в исследовании IMPROVE-IT (Improved Reduction of Outcomes:Vytorin Efficacy International Trial) с участием 18144 пациентов с недавноперенесенным ОКС и уровнем ЛПНП 1,3-2,6 мммоль/л на фоне проводимойтерапии (исходные значения 1,3-3,2 мммоль/л) использование комбинацииэзетимиба и симвастатина приводило к относительному снижению рискасосудистых событий на 6% по сравнению с монотерапией симвастатином,17эта находка демонстрирует, что большее снижение уровня ЛПНП придобавлении к липидснижающей терапии препаратов, отличных от статинов,сопряжено с уменьшением частоты сосудистых событий [33]. Что касаетсябезопасности такого снижения уровня ЛПНП, то в исследовании JUPITER(Justification for the Use of Statins in Primary prevention: an Intervention TrialEvaluating Rosuvastatin) с участием 17 802 пациентов было показано, чточастота побочных реакций у пациентов с уровнем менее 0,8 ммоль/л быланизкой, однако было отмечено незначительное увеличение частоты развитияСД и гематурии [62].ВисследованииLeeисоавторовбылопродемонстрированопреимущество терапии статинами в отношении риска сердечно-сосудистыхзаболеваний у пациентов с ИМ и исходным уровнем ЛПНП ниже 1,8 ммоль/л[87].В долгосрочном исследовании комбинированной терапии ингибитораPCSK9 и статинов, GLAGOV (GLobal Assessment of Plaque reGression With aPCSK9 antibOdy as Measured by intraVascular Ultrasound) с участием 968пациентов с ангиографически подтвержденной коронарной болезнью сердца,в группе эволокумаба достигали меньших значений ЛПНП, чем в группеплацебо (0,96 ммоль/л и 2,41 ммоль/л соответственно), и значительногоуменьшение объема бляшки по данным внутрисосудистого УЗИ после 76недель лечения (-0,95% и +0,05% соответственно) [103].Таким образом, не все пациенты на фоне терапии статинами достигаютцелевых уровней ЛПНП, причины вариабельности ответа на терапиюстатинами могут стать поводом для дальнейших исследований, так же ценныданные о снижении уровня ЛПНП ниже целевых значений, в отечественнойпрактике такие исследования не проводились.181.3.
Клинические детерминанты эффективности статиновПервостепеннойзадачейявляетсяразграничениенизкойэффективности препарата и воздействия человеческого фактора на успехтерапии [9, 18, 40]. Согласно исследованию EUROASPIRE-IV, основнымипричинами неудачи в достижении целевых значений ЛПНП являютсяинертность лечащего врача и недостаточная интенсивность терапиистатинами. На основании данных о 6648 пациентов с коронарной болезньюсердца из 24 стран было установлено, что только 37,6% получаютвысокоинтенсивное лечение после выписки из стационара [119]. По даннымисследования DYSIS, частота назначения высоких доз статинов в России непревышает 6%, при этом лишь у 12% пациентов очень высокого сердечнососудистого риска отмечается достижение целевых уровней липидов [14, 16].Приверженность пациентов к терапии также влияет на ее успех.Причины уменьшения комплаентности могут скрываться в развитиипобочных эффектов, что вынуждает пациента уменьшить дозу препарата илиотказаться от его приема, а также в негативном освещении возможныхосложнений терапии в СМИ, удерживающем пациентов от приема препаратаиз-заопасенийзасвоездоровье.Так,согласноданнымдатскихисследователей, упоминание побочных эффектов на 9% увеличиваетвероятность, что пациент откажется от приема статинов (отношение шансов1,09; 95% ДИ 1,06-1,12) [104].
По данным Vupputuri et al., 42,3% пациентов изгруппы высокого риска с высокой приверженностью к лечению не достигаютуменьшения ЛПНП на 30%, а вне зависимости от комплаентности подобныйрезультат демонстрируют 58,4% лиц, начавших прием препарата [140].СогласноисследованиюPURE(ProspectiveUrbanandRuralEpidemiological Study), проведенному в 2016 году в 22 государствах, встранах с высоким доходом (например, Швеция, Канада) статиныиспользовали 66% лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями в возрасте 3570 лет, в то время как в странах с доходами выше среднего (Польша, Турция,19Бразилия) их число составляло только 27%, а в странах с низким доходом(Китай, Индия) – около 5%.
В 2013 году исследование SHARE (The Survey ofHealth, Ageing and Retirement in Europe) показало, что только 42% европейцевстарше 50 лет с анамнезом сердечно-сосудистых заболеваний принимают теили иные препараты, снижающие холестерин, причем данный показательзначительно варьирует в зависимости от страны (так, в Бельгии, Нидерландахи Дании он составлял 55-56%, а в Эстонии и Словении – 27-29%) [43]. Такжеимеютсядоказательствазначительнойчастотыпрекращенияприемапрепаратов, особенно среди лиц, давно не имевших коронарных событий.
Вперекрестном исследовании на базе Australian National Health MeasuresSurvey в 2011-2012 гг. холестерин-снижающую терапию принимали 56% лицввозрасте45-74летспредшествующимисердечно-сосудистымизаболеваниями и 33% лиц, имеющих высокий (>15%) риск первичногокоронарного события в течение 5 лет. Аналогично, согласно US MedicalExpenditure Survey в 2010 г., статины использовали 58% пациентов в возрасте30-79 лет с коронарной болезнью и 52% лиц старше 40 лет, страдающихдиабетом.
В Великобритании анализ Clinical Practice Research Datalink в2014-2015 гг. показал, что прием статинов начинают лишь 60% пациентов снедавним коронарным событием и только 25% тех, чей 10-летний рискподобных событий, оцененный врачами общей практики в течениепоследнего месяца, превышает 20% [43].Среди вероятных предикторов достижения целевого уровня ЛПНП внекоторых исследованиях был пожилой возраст и мужской пол [142, 147].Убедительных данных за влияние расовой принадлежности на динамикууровня атерогенных липидов получено не было [115]. В некоторыхисследованиях установлена ассоциация наличия гипертонической болезни(ГБ) и СД с достижением целевых уровней ЛПНП [142].Предикторами низкого ответа на липидснижающую терапию, понекоторымданным,являлиськурение,анамнезИБС,наличиеметаболического синдрома и исходные уровни липидов крови [11, 125].20Таким образом, результаты опубликованных в последние годыисследований с изучением предикторов достижения целевых значенийЛПНП противоречивы, среди основных причин низкого успеха терапииследует выделить приверженность пациентов к терапии, остальные факторытребуют дальнейшего изучения.1.4.
Генетические детерминанты эффективности статиновСуществуютгенетическиедетерминантынедостаточнойэффективности статинов. В первую очередь к ним относятся полиморфизмыrs2900478 (SLCO1B1), rs12740374 и rs646776 (SORT1/CELSR2/PSRC1), связькоторыхсэффективностьюстатиновбылаустановленавходеполногеномного поиска ассоциаций (исследование PHASE в рамкахисследования PROSPER) [111]. Наличие минорного аллеля гена SLCO1B1является причиной меньшего на 1,6%на копию ответа на статины посравнению с гомозиготами дикого типа.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
