Диссертация (1154761), страница 6
Текст из файла (страница 6)
Дозупреднизолона начинали снижать через 3-8 дней после начала лечения (цель – ≤15мг/сут через 2-3 месяца и ≤7,5 мг в последующем). В случае достижения ремиссиибольных переводили на поддерживающую терапию метотрексатом (10-30 мг/сут),лефлуномидом (10-30 мг/сут) или азатиоприном (2 мг/кг). При отсутствииугрожающих висцеральных проявлений проводили монотерапию преднизолономв дозе от 15 до 75 мг/сут.
Если в течение 3 месяцев дозу препарата не удавалосьснизить до 7,5 мг/сут, то присоединяли указанные выше иммунодепрессанты.Поддерживающую терапию в ряде случаев прекращали, если ремиссиясохранялась в течение по крайней мере 1 года. Применение циклофосфамидапотребовалось у 71% из 150 больных ЭГПА, включенных в данное исследование.33В целом ремиссия была достигнута примерно у 90% больных, остававшихся поднаблюдением, в том числе полная – у 67%. Медиана дозы преднизолона в конценаблюдения составляла всего 5 мг/сут.
В течение 4-летнего наблюдения рецидивызарегистрировали у 14% больных, а расчетная 5- и 10-летняя выживаемостьдостигла 97% и 89%. Таким образом, в этом исследовании более агрессивнаяиммуносупрессивнаятерапия,предполагавшаяболеечастоеприменениециклофосфамида на начальном этапе лечения и других иммунодепрессантов наэтапе поддерживающей терапии, позволила достичь ремиссии у подавляющегобольшинства больных ЭГПА и обеспечивала приемлемую частоту большихрецидивов и высокую 5- и 10-летнюю выживаемость.При неэффективности стандартной индукционной терапии в последниегоды у больных системными васкулитами обычно применяют генно-инженерныебиологические препараты [116-119].
В небольших сериях наблюдений у больныхрефрактерным ЭГПА показана эффективность ритуксимаба, ингибиторов факторанекроза опухоли α, а также внутривенного иммуноглобулина и интерферона-α[120-124].Применениеплазмаферезанеулучшалорезультатыиммуносупрессивной терапии у больных ЭГПА [125]. Ритуксимаб – это химерныемоноклональные антитела мыши/человека, обладающие специфичностью к CD20антигену, обнаруживаемому на поверхности В-лимфоцитов. Использованиеритуксимаба рекомендуется у АНЦА-положительных пациентов с поражениемпочек или с рефрактерным к стандартной терапии течением болезни, а также приналичии противопоказаний к назначению традиционных иммунодепрессантов илипри нежелательности их назначения или дальнейшего применения (например, умолодых людей или пациентов, получивших высокую кумулятивную дозуциклофосфамида)[126,127].Эффективностьиндукционнойтерапииритуксимабом по сравнению с циклофосфамидом установлена у больныхгранулематозом с полиангиитом (Вегенера) и микроскопическим полиангиитом[128,129].
Кроме того, в проспективном исследовании поддерживающая терапияритуксимабом имела преимущества перед длительным применении азатиоприна34Однако[130].вэтиисследованияневключалипациентовсЭГПА.Эффективность и безопасность ритуксимаба при ЭГПА показаны только вотдельных клинических наблюдениях [131,132] и сериях клинических случаев[133-135].Следуетучитывать,чтонесмотрянапремедикациюглюкокортикоидами, у некоторых больных после первой инфузии развивалсятяжелый бронхоспазм [136]. Омализумаб – рекомбинантные гуманизированныемоноклональные антитела к IgЕ. Омализумаб ингибирует IgE-опосредованныйответ, связываясь с рецепторами IgE на тучных клетках и базофилах, улучшаятечение БА и оказывая тем самым стероидсберегающее действие. При ЭГПАомализумаб с успехом применяли у пациентов с ремиссией васкулита дляконтроля БА [137].Перспективным препаратом считают меполизумаб, который был разработандля лечения БА [138].
Меполизумаб представляет собой гуманизированныемоноклональные антитела (IgG1) к ИЛ-5, которые подавляют взаимодействиеэтого цитокина с α-цепью соответствующих рецепторов. В двух небольшихсерияхслучаев(7-10пациентов)применениемеполизумабаоказывалостероидосберегающее действие или позволяло достичь ремиссии у больныхстероидозависимым или рефрактерным ЭГПА [10,139] Однако эффективностьмеполизумаба, как и других генно-инженерных биологических препаратов,необходимо подтвердить в более крупных исследованиях.1.7. ЗаключениеЭГПА – это редко встречающийся АНЦА-ассоциированный системныйваскулит, который обычно развивается в среднем возрасте и проявляетсябронхиальной астмой и/или синуситом с высокой эозинофилией крови ипоражением нервной системы, кожи, сердца и других органов.
Хотя 5- и 10летняя выживаемость при ЭГПА высокая, заболевание нередко рецидивирует итребует длительной (часто пожизненной) иммуносупрессивной терапии. Всемпациентам с ЭГПА следует назначать глюкокортикоиды, которые сочетают сциклофосфамидом при наличии неблагоприятных прогностических факторов или35тяжелыхвисцеральныхпроявлений.Дляподдерживающейтерапиииммунодепрессанты (прежде всего азатиоприн) обычно применяют при тяжеломилирецидивирующемтечениисистемноговаскулита,атакжепристероидозависимой форме заболевания (т.е. при невозможности снижения дозыпреднизолона ≤7,5 мг/сут). У части пациентов уменьшить поддерживающую дозуглюкокортикоидов или отказаться от их приема не удается из-за персистирующейбронхиальной астмы или синусита, симптомы которых не отражают активностьболезни.
В таких случаях целесообразно применять иммунодепрессанты вкачестве стероидосберегающих средств, хотя не меньшего эффекта, по крайнеймере в части случаев, можно добиться путем назначения ингаляционныхглюкокортикоидов в адекватных дозах или других противоастматическихпрепаратов.В последние годы значительно увеличилось число публикаций,посвященных АНЦА-ассоциированным васкулитам, однако многие вопросыоценки активности и лечения ЭГПА остаются мало изученными. Например,остается неясным, должна ли отличаться тактика лечения ЭГПА в зависимости отАНЦА-статуса,активностинеопределенызаболевания,оценкадополнительныекоторойналабораторныефонекритерииподдерживающейиммуносупрессивной терапии представляет трудности.
В российской популяцииособенности клинической картины, течения и лечения современного ЭГПА неизучены.36Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫВ исследование включали больных с определенным диагнозом ЭГПА,который устанавливали в соответствии с классификационными критериями ACRи определением конференции в Чапел-Хилле 2012 г [140]. Все пациентыподписали информированное согласие участия в исследовании, протоколкоторого был одобрен этическим комитетом ФГБОУ ВО «Первый Московскийгосударственный медицинский университет им. И.М. Сеченова».Общее обследование больных проводилось по плану, принятому в клинике.Приизучениианамнеза особое внимание уделялиналичию рецидивовзаболевания, их количеству и провоцирующим факторам.
Тщательно оценивалитерапию заболевания и проводили подсчет суммарной дозы цитостатиков,полученных за весь период лечения. Особое внимание обращалось на наличиеосложнений как самого заболевания, так и проводимой терапии. Для клиническойоценки активности ЭГПА использовали индекс BVAS (Birmingham VasculitisActivity Score) [105], а для оценки необратимого поражения внутренних органов итканей – индекс VDI [108].Обострения ЭГПА разделяли на большие и малые. Большими считалиобострения заболевания, при которых возникала угроза для жизни пациента илифункциижизненно-важногоглюкокортикостероидоворгана,и/илиитребовалосьдополнительноеувеличениеназначениедозыдругогоиммуносупрессанта.
При малых обострениях отмечалось не угрожающее жизниповышение активностиЭГПА,прикоторомобычноувеличивалидозуглюкокортикостероидов. Ухудшение течения БА и/или риносинусита безвовлечения других органов не расценивалось как обострение ЭГПА.Полная ремиссии заболевания характеризовалась отсутствием активностисистемного васкулита и дозой преднизолона ≤7,5 мг/сут.Если не удавалосьснизить дозу преднизолона до указанного значения, результат расценивали какчастичную ремиссию.37До 1999 года АНЦА определяли методом непрямой иммунофлюоресценции,а в последующем – методом иммуноферментного анализа.Для количественного определения содержания эотаксина-3 использоваликоммерческие наборы для ИФА серии Quantikine ELISA компании R&D Systems(США).
Образцы сыворотки крови собирали во время визитов пациентов и сразуже замораживали при -80 ° C. Определение уровня эотаксина-3 проводилиметодом ELISA. Полистироловые микропланшеты, на которые нанесенымышиные моноклональные антитела к эотаксину-3, инкубировали с образцамисыворотки в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого на 1 чдобавляли моноклональные антитела к эотаксину-3, конъюгированные спероксидазой хрена. Для получения цветовой реакции использовали 0,02%пероксид водорода.Оптическую плотность измеряли с помощью планшет-ридера, абсолютные значения эотаксина-3 вычисляли по стандартным кривым.Дляколичественногоопределениясодержанияинтерлейкина-6использовались коммерческие наборы для ИФА компании Invitrogen Corporation(США).
Концентрацию интерлейкина-6 определяли в плазме, полученнойстандартным способом, согласно требованиям протокола производителя. Внаборе использован «сэндвич»-вариант твердофазного иммуноферментногоанализа. Использовали два моноклональных антитела с различной эпитопнойспецифичностью к интерлейкину-6. Одно из них иммобилизовано на твердой фазе(внутренняя поверхность лунок), второе конъюгировано с биотином. На первойстадии анализа ИЛ-6, содержащийся в калибровочных и исследуемых пробах,связывается с антителами, иммобилизованными на внутренней поверхностилунок. На второй стадии анализа иммобилизованный ИЛ-6 взаимодействует сконьюгатом вторых антител с биотином. Количество связавшегося коньюгатапрямо пропорционально содержанию ИЛ-6 в исследуемом образце.
На последнейстадии анализа в лунки вносят авидин-пероксидазу. Во время инкубации ссубстратной смесью происходит окрашивание раствора в лунках. Степеньокраски прямо пропорциональна количеству связавшихся меченных антител.38После измерения оптической плотности раствора в лунках на основаниикалибровочной кривой рассчитывается концентрация ИЛ-6 в определяемыхобразцах.Для визуализации поражения сердца была выполнена МРТ на базе централучевой диагностики ФГАУ Лечебно-реабилитационного центра Минздрава РФ.Все исследования проводились согласно стандартному протоколу МРТ сердца нааппарате Siemens MAGNETOM Avanto 1.5T.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
