Диссертация (1154761), страница 3
Текст из файла (страница 3)
При прогрессировании болезни (стадия «васкулита») патологическиепризнаки воспаления наблюдаются в стенках сосудов малого и среднего калибра.Васкулитхарактеризуетсяинфильтрациейстенкифибриноиднымсосуда.некрозомСпецифическимидляиэозинофильнойЭГПАсчитаютвнесосудистые гранулемы, состоящие из ядра с некротической эозинофильноймассой в окружении лимфоцитов, эпителиоидных и многоядерных гигантскихклеток [23]. Однако гранулемы в тканях при ЭГПА выявляют нечасто [7,26-28].1.1. ЭпидемиологияЭГПА – один из наиболее редко встречающихся некротизирующихваскулитов. Начало болезни приходится на возраст между 7 и 74 годами, среднийвозраст дебюта заболевания от 38 до 54 лет [6,29].
В литературе описаны случаиразвития ЭГПА во всех возрастных группах, в том числе детском и пожиломвозрасте. В недавнем обзоре представлены описания ЭГПА у детей в возрастечетырех лет [30]. Заболеваемость и распространенность ЭГПА составляют,соответственно, 0,11-2,66 и 10,7-14 на 1000000 населения [4,5]. Заболеваемостьодинаковая у мужчин и женщин, хотя у последних отмечают развитие ЭГПА вболее молодом возрасте, более длительный анамнез бронхиальной астмы и16меньшую частоту поражения почек [7].
В Российской Федерации данных озаболеваемости и распространенности ЭГПА нет.1.2. Этиология и патогенезВ 1954 году G.Godman и J.Churg предложили иммунную концепциюпатогенеза ЭГПА, гранулематоза с полиангиитом (Вегенера) и узелковогополиартериита [31]. Первые данные, подтверждающие эту теорию, былиполучены в 60-х гг., когда с помощью иммунофлюоресцентной микроскопиибыло установлено, что некоторые формы васкулита ассоциируются с отложениемантител и комплемента в сосудистой стенке. Например, криоглобулинемическийваскулит и пурпура Шенлейна-Геноха характеризуются образованием депозитовкриоглобулинов и IgA, соответственно.
Первоначально поражение сосудов приЭГПА также связывали с отложением иммунных комплексов, хотя патогенеззаболеванияоставалсянеясным.Считалось,чтотриггеромсосудистогоповреждения при ЭГПА могут быть антигены микробов [32]. В пользу этойгипотезы свидетельствовали результаты ретроспективного исследования, вкотором развитию ЭГПА нередко предшествовала вакцинация или терапияиммуномодуляторами. В 1982 году у 8 больных гломерулонефритом, который в 5случаях сочетался с поражением легких, были выявлены антитела к белкамцитоплазмы нейтрофилов (АНЦА) [33]. Вскоре после публикации былаустановлена связь этих антител c гранулематозом с полиангиитом (Вегенера) [34],а позднее с ЭГПА [35].Открытие АНЦА стало важным этапом в развитии представлений опатогенезе ЭГПА.
Доказательством их связи с развитием васкулита служит тотфакт, что нейтрофилы в стенке воспаленных кровеносных сосудов активируютповерхностнуюэкспрессиюпротеиназы3имиелопероксидазы[36,37].Связывание АНЦА с этими антигенами может привести к дегрануляциинейтрофилов и повышению продукции ими супероксида, который вызываетповреждение сосудов. Взаимодействие АНЦА с эндотелием регулируется17интерлейкином-8,которыйявляетсямощныминдукторомхемотаксисанейтрофилов и может усилить любой опосредованный нейтрофилами процесссосудистогоповреждения.Наконец,АНЦАактивируютвыделениеэндотелиальными клетками тканевого фактора, индуцирующего альтернативныйпутьсвертываниякровииспособствующегонарастаниюсосудистогоповреждения [38,39]. Причины образования АНЦА и активации нейтрофилов приЭГПА не известны.ДляобнаруженияАНЦАприменяютметоднепрямойиммунофлюоресценции – окрашивание фиксированных этанолом нейтрофиловздоровых добровольцев, которые инкубируются с сывороткой пациентов.Выделяют триварианта окрашивания гранулоцитов: цитоплазматический(сАНЦА), перинуклеарный (рАНЦА) и атипичный (любое положительноеокрашивание, кроме первых двух).
Для подтверждения наличия АНЦА проводятиммуноферментный анализ (ИФА). АНЦА связываются с компонентамицитоплазматических гранул нейтрофилов и моноцитов. Основной антигенноймишенью для сАНЦА является лизосомальная протеиназа (ПР-3), для рАНЦА –миелопероксидаза (МПО). При ЭГПА частота выявления АНЦА, в основном кМПО, составляет 30-40% [7, 40]. Взаимосвязь титра АНЦА и активности ЭГПАподробно не изучалась, поэтому сегодня их определяют только с диагностическойцелью.В конце 90-х гг. обсуждалась роль антагонистов рецепторов лейкотриенов(зафирлукаста) в развитии ЭГПА [41-44].
Высказывалось предположение, чтоЭГПА может быть проявлением реакции гиперчувствительности к препаратамэтого класса. Однако при приеме антагонистов рецепторов лейкотриенов развитиеЭГПА обычно наблюдали после снижения дозы глюкокортикоидов, которыепациенты получали по поводу плохо контролируемой бронхиальной астмы.Нельзя исключить, что в этих сравнительно немногочисленных случаяхбронхиальная астма была первым проявлением ЭГПА, развитие которогопровоцировали не антагонисты лейкотриеновых рецепторов, а снижение дозы18глюкокортикоидов.
В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, чтопоявление развернутой картины ЭГПА иногда наблюдали после отменыглюкокортикоидов у больных бронхиальной астмой, не получавших антагонистылейкотриеновых рецепторов [44]. В литературе описаны также случаи развитияЭГПАприприменениимакролидныхантибиотиков,карбамазепина,пропилтиоурацила, аллопуринола и хинина [45-49].Говоря о ЭГПА, нельзя не отметить важную роль эозинофилов в развитиипоражения сосудов. Многие авторы обращали внимание на корреляцию уровняэозинофилов и активности заболевания. С помощью моноклональных антителР.Tai и соавт.
продемонстрировали присутствие активированных эозинофилов ипродуктов их дегрануляции как в стенке сосудов, так и в периваскулярныхгранулемах[50].Высвобождаемыеэозинофиламимедиаторы,такиекакэозинофильный катионный белок и нейротоксин, оказывают кардио- инейротоксическоедействие,соответственно,ивызываютразвитиекардиомиопатии и полинейропатии. Процессы дифференцировки и активацииэозинофилов, а также накопление их в тканях регулируются интерлейкином (ИЛ)5 и такими специфическими хемокинами, как эотаксин-3 и CCL-17. ИЛ-5(эозинофильныйколониестимулирующийфактор)представляетсобойполипептидный цитокин, продуцирующийся Т2-хелперами и тучными клетками.ИЛ-5, наряду с ИЛ-4 и ИЛ-13, которые также вырабатываются Т2-клетками,индуцируют дифференцировку В-клеток в плазматические клетки, что позволяетобъяснить повышение уровня общего IgЕ, а также IgG4 при ЭГПА.
Причинойповышения уровня ИЛ-5 считают дисрегуляцию Т-клеточного ответа спреобладанием Т2-звена под действием ИЛ-25, который, в свою очередь,вырабатывается эозинофилами («порочный круг») [51]. CCL17 скорее всеговыделяется дендритными клетками, а его содержание коррелирует с числомэозинофилов [52].В 2008 году K.Polzer и соавт. [53] выявили значительное повышение уровняэотаксина-3 в сыворотке больных активным ЭГПА, наряду с увеличением числа19эозинофилов, уровня общего IgЕ и острофазовых показателей.
Эотаксин-3 –хемокин, также известный как CCL26 или SCYA26, экспрессирующийсяэндотелиальными клетками в сердце, печени, яичниках и в других тканях, а такжевоспалительными клетками под действием ИЛ-13 и ИЛ-4 в ответ на повреждение.Он обладает мощной хемотаксической активностью для эозинофилов испособствует инфильтрации тканей активированными эозинофилами.В-клетки также вносят вклад в патогенез ЭГПА, так как ИЛ-4 и ИЛ-13стимулируют гуморальный иммунный ответ [54]. Недавнее исследованиепродемонстрировало повышение уровня сывороточного IgG4 и IgG4/IgGсоотношения у пациентов с активным ЭГПА, что может свидетельствовать о егопринадлежности к IgG4-ассоциированным заболеваниям [55]. В настоящее времяобсуждается генетическая предрасположенность к ЭГПА, в пользу которойсвидетельствует ассоциация заболевания с HLADRB1*04 и *07 аллелямиHLADRB4 [56,57]. Для АНЦА-негативного варианта ЭГПА установлена связь сгаплотипом IL10.2 промотера гена ИЛ-10 [58].1.3. Клиническая картинаВ развитии ЭГПА выделяют следующие друг за другом фазы –продромальную, эозинофильную ифазу васкулита [59].
Заболевание обычноначинается с аллергического риносинусита с полипозом и/или бронхиальнойастмы (продромальная фаза). Позднее появляются эозинофилия и эозинофильнаяинфильтрация тканей (эозинофильная фаза) и развивается васкулит (в среднемчерез 3-9 лет после начала болезни) (табл. 1).
Однако иногда бронхиальная астмаразвивается после васкулита [60]. Бронхиальная астма, обычно начинающаяся взрелом возрасте и быстро прогрессирующая, наблюдается у 95-100% больныхЭГПА, полипоз носа и синусит – приблизительно у 50% [61,62]. Применениеглюкокортикоидов для контроля БА может маскировать симптомы системноговаскулита[43].ЭГПАследуетподозревать,сопровождается высокой эозинофилией.еслибронхиальнаяастма20Более чем у половины пациентов встречаются неспецифические симптомы,такие как слабость, снижение массы тела, миалгии, артралгии или артрит [4].У 37-77% больных поражаются легкие [63]. «Летучие» инфильтратыявляются ключевым признаком поражения лёгких при ЭГПА и включены вклассификационные критерии АСR [23].
Приблизительно у 25% пациентовопределяются узелки в лёгких, у 86 % – инфильтраты по типу «матового стекла».Утолщение стенки бронхов и бронхоэктазы описывают у 66% пациентов [64]. У75-81% больных ЭГПА развивается поражение периферической нервной системыввидемножественногопериферическоймононевританейропатии[65-67].илиЧащесмешаннойвсегосенсо-моторнойпоражаютсяобщиймалоберцовый и внутренний подколенный нервы, что клинически проявляетсяпровисанием стопы, нарушением чувствительности, болью [28,68].Для подтверждения диагноза может быть выполнена биопсия нерва, хотяпризнаки некротизирующего васкулита и периневральную инфильтрациюэозинофилами и воспалительными клетками выявляют только в половинеслучаев, а чаще всего определяется дегенерация аксонов.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
