Диссертация (1154761), страница 11
Текст из файла (страница 11)
При этом, не было получено статистически значимой разницы в частотевыявления висцеральных поражений у пациентов, достигших ремиссию намонотерапии ГКС (n=23), и пациентов, которым проводилось усиление терапиииммуносупрессантами (n=9) (таблица 14).Таблица 14. Висцеральные поражения пациентов на монотерапии ГКС и накомбинированной с ИС терапии.Висцеральные поражениямоно-ГКС, n =23 ГКС + ИС, n =9 РПНС11 (47,8)6 (66,7)> 0,05ЦНС1 (4,3)0 (0)> 0,05Лёгкие13 (56,5)6 (66,7)> 0,05Сердце4 (17,4)1 (11,1)> 0,05ЖКТ3 (13,0)0 (0)> 0,05Почки4 (17,4)0 (0)> 0,05Примечание: приведены количество больных и их процентная доля, если не указано иноеОдин больной (2,9%) был переведён на приём иммуносупрессантов попричине развития осложнений терапии ГКС (множественные переломы).
У 2пациентов оценить эффективность монотерапии ГКС не удалось (одна из нихвыбыла из-под наблюдения, а у второго длительность наблюдения была слишкомкороткой).Иммуносупрессанты в качестве стартовой терапии получали 58 (62,4%)пациентов, в качестве поддерживающей – 54 (58,1%). У 33 (56,9%) из 58 больных,получавших комбинированную индукционную терапию, индекс FFS был равным0, а основанием для назначения иммуносупрессивных препаратов былопоражение периферической нервной системы (n=30) или легких (n=3). У 43пациентов для индукции ремиссии использовали циклофосфамид, которыйназначали внутрь в дозе 1-2 мг/кг/сут (n=13) или внутривенно в дозе 10-15мг/кг/сут каждые 2 недели первые 3 инфузии, а затем каждые 3 недели (n=31).
Уостальных пациентов глюкокортикостероиды применяли в комбинации сазатиоприном (n=14) или метотрексатом (n=1). Средняя кумулятивная дозациклофосфамида составила 20,5±26,2 г. После достижения ремиссии пациентовпереводили на лечение другими иммуносупрессивными препаратами. Чаще всегоприменяли азатиоприн (n=24), реже – метотрексат (n=5), микофенолат мофетил68(n=3). У 11 (25,6%) пациентов после отмены циклофосфамида применение другихиммуносупрессантовнеглюкокортикостероидами).понадобилосьРемиссия(всеприонипродолжиликомбинированнойлечениетерапииглюкокортикостероидами и иммуносупрессивными препаратами была достигнутау 56 (96,6%) из 58 больных в течение 8,9 ± 5,9 мес.
У 2 пациентов на моментзавершения исследования ремиссии не была достигнута.ВгруппепациентовсАНЦА-позитивнымвариантомЭГПАиммуносупрессанты в качестве стартовой терапии назначали чаще, чем в группепациентов с АНЦА-негативным вариантом (р=0,02), что отражало более высокуюактивность заболевания и более частое поражение периферической нервнойсистемы.Различийвчастотеиспользованияиммуносупрессантовдляподдерживающей терапии между группами не наблюдалось (р=0,09). Срокидостижения ремиссии в двух группах также были сопоставимыми (8,3±5,6 и7,9±7,6 мес., р=0,8).При лечении циклофосфамидом отмечались диспепсия (n=1), токсидермия(n=1), лихорадка и агранулоцитоз (n=1), что потребовало замены препарата надругие иммуносупрессанты в первых двух случаях (на микофенолат мофетил иазатиоприн, соответственно), перерыва в лечении и назначения филграстима втретьем случае.При применении азатиоприна наблюдались диспепсия (n=3),лихорадка и миалгии (n=1), в результате чего в 1 случае препарат был отменён беззамены на другие иммуносупрессанты, а 3 пациента переведены на терапиюмикофенолатом мофетилом или метотрексатом.После достижения ремиссии поддерживающая доза ГКС находилась вдиапазоне 2,5-20 мг/сут.
Только у 16 (17,2%) из 93 больных удалось полностьюотменитьглюкокортикостероиды,причемв1случаеоснованиемдляпрекращения терапии послужили множественные остеопоротические переломы.У 9 из 16 больных потребовалось возобновление терапии в связи с обострениямизаболевания.69Ингаляционные ГКС получали 74 (82,2%) из 90 пациентов с БА, в том числев низких дозах (100-400 мкг/сут в пересчете на беклометазона дипропионат) – 18(24,3%), в средних (400-800 мкг/сут) – 39 (52,7%) и в высоких (> 800 мкг/сут) – 17(23%).
Принимая во внимание приём ГКС внутрь, в нашей выборке бронхиальнаяастма характеризовалась чаще среднетяжелым и тяжёлым течением.Шесть (6,5%) из 93 пациентов получали лечение ритуксимабом. Всехпациентов наблюдали не менее 3 месяцев после инфузии препарата. Инфузииритуксимаба проводились после стандартной премедикации преднизолоном 180мг внутривенно, клемастином 2 мг в/м и парацетамолом 500 мг внутрь. Средипациентов, получающих терапию ритуксимабом, было 2 мужчин и 4 женщины ввозрасте от 26 до 67 лет (медиана 49 лет). Медиана продолжительности болезнисоставила 41 месяц (9-79 мес.). У всех пациентов имелись БА, периферическаяполинейропатия, а также эозинофилия более 10%.
У 4 пациентов отмечалосьпоражение лёгких в анамнезе, у 1 – альвеолярное кровотечение, у 5 – синусит, у 1– перикардит. АНЦА в дебюте заболевания выявлялись у 4 пациентов, в томчисле к МПО у 4 и ПР 3 у 1. У одного пациента диагноз ЭГПА был подтверждёнгистологически (эозинофильная инфильтрация ткани при биопсии лёгкого). Всепациенты до начала терапии ритуксимабом получали ГКС и ЦФА (внутривенноили внутрь). Медиана кумулятивной дозы ЦФА составила 25,5 г (0,6-152).Непосредственнопередназначениемритуксимабапациентыпринималипреднизолон (медиана дозы – 40 мг/сут; 20-60) в сочетании с ЦФА (n=4),азатиоприном (n=1) или микофенолата мофетилом (n=1).Показанием для терапии ритуксимабом у 5 пациентов служили частыеобострения васкулита, проявлявшиеся двухсторонними инфильтратами в лёгких ибронхиальной обструкцией, рецидивирующим геморрагическим альвеолитом у 1и ухудшением периферической полинейропатии у 3.
В одном случае ритуксимабиспользовали в качестве индукционной терапии (после одной инфузии ЦФА). У 5пациентовотмечалисьмножественныеосложненияпредшествующейиммуносупрессивной терапии. Ритуксимаб назначали в дозе 0,5 г внутривенно70один раз в 4 недели трем пациентам, 2 инфузии по 1 г каждые 2 недели одномупациенту и 2 инфузии по 0,5 г каждые 2 недели двоим пациентам. Четырепациента продолжили лечение ритуксимабом в качестве поддерживающейтерапии.
Три из них получили 1 инфузию в дозе 0,5 г через 6 мес. от началатерапии и один пациент – 10 инфузий (по 0,5 г каждые 6 мес.). После перехода наритуксимаб все пациенты, кроме одного, прекратили лечение циклофосфамидомилидругимииммуносупрессантами(одинпациентпродолжалприёмазатиоприна).Медианапродолжительностинаблюденияпосленачалалеченияритуксимабом составила 10 мес.
(3-42 мес.). Все пациенты быстро ответили налечение, отмечалось исчезновение инфильтратов в легких, улучшение симптомовастмы, частичное восстановление двигательной и чувствительной функции. Через3 месяца полная и частичная ремиссия была достигнута у 3 и 3 пациентов,соответственно, а через 6 месяцев – у 3 и 2 больных (у одного пациентадлительность наблюдения составила менее 6 месяцев). Одному пациенту удалосьотменить ГКС, а у 3 доза была снижена до менее 7,5 мг/сут. Через 3 мес. медианадозы ПЗ была снижена с 40 до 8,75 мг/сут.
У 2 пациентов попытки уменьшитьдозу или отменить кортикостероиды оказались неудачными и были связаны собострениями ЭГПА (ухудшение периферической нейропатии у одного пациентаи обострения ринита и бронхиальной астмы с нарастанием эозинофилов крови удругого). У обоих пациентов отмечалось улучшение самочувствия послеувеличения дозы кортикостероидов или добавления микофенолата мофетила.Непосредственно перед введением ритуксимаба у 2 пациентов определялисьвысокие титры МПО-АНЦА. В обоих случаях они нормализовались в течение 3месяцев.
Другие лабораторные показатели существенно не изменились.У 3 пациентов отмечена хорошая переносимость ритуксимаба. У 1 пациентанаблюдался тяжёлый бронхоспазм во время двух инфузий, потребовавшийвнутривенного введения высоких доз глюкокортикоидов. Последующие инфузииритуксимаба у этого пациента после активной премедикации преднизолоном 500-711000 мг не сопровождались побочными эффектами.
У 2 пациентов наблюдалосьразвитие умеренно выраженного гнойного бронхита, лечение которого проводиливусловияхстационараантибиотикамивнутривенно.Длительнаяподдерживающая терапия ритуксимабом у одного пациента не была связана скакими-либонеблагоприятнымисобытиями.Вышеописанныеданныепредставлены в табл. 15.Таблица 15. Характеристика пациентов, получавших ритуксимаб, ирезультаты леченияПациенты№1№2№3№4№5№6ПараметрыПолмжжмжжВозраст в дебюте, лет67433157265АНЦАПР 3МПОМПОМПОНаблюдение, мес.79922116076FFS1/FFS20/11/11/10/01/10/0ГКС,ГКС,ГКС,ГКС, ГКС,ГКС,Лечение до РТМЦФА,ЦФА, МТ,ЦФАЦФА ЦФАЦФААЗАМФМФКумулятивная доза1520,64473103ЦФА, г.Показания для РТМЛ,Л, П,Л,Л, П,ЛЛ, ПНСПНСПНСПНСПНСBVAS при РТМ119812140Эозинофилы при РТМ,102(2) 940(8) 409(5) 670(8) 1300(12) 902(10)мкл (%)VDI при РТМ713139РТМ доза, г.222112Доп.
курсы РТМ1119Наблюдение после1110710423РТМ, мес.ГКС доза, мгДо РТМ203040406050Через 3 мес.57,51001020Через 6 мес.557,5010?Лечение после РТМАЗАРемиссияЧерез 3 мес.ПРПРЧРПРЧРЧРЧерез 6 мес.ПРПРПРПРЧР?Побочные эффектыБГБГБРТМПримечание: ПР – полная ремиссия, ЧР – частичная ремиссия, Л – лёгкие, П – перикардит, ПНС– периферическая нервная система, БГ – бронхит гнойный, Б – бронхоспазм.72Таким образом, применение ритуксимаба позволило в течение 6 месяцевдостичь полной ремиссии 4 из 6 пациентов, снизить дозу глюкокортикоидов в 4 иболее раза у 5 пациентов, отказаться от поддерживающей терапии другимииммуносупрессантами в 5 случаях.73Глава 4.
ОБСУЖДЕНИЕХарактерными особенностями ЭГПА, отличающими его от других АНЦАассоциированныхваскулитов(гранулематозасполиангиитомимикроскопического полиангиита), являются БА среднетяжелого и тяжелоготечения, высокая эозинофилия и эозинофильная инфильтрация тканей, а такжеболее низкая частота выявления АНЦА (преимущественно к миелопероксидазе –МПО) [3-7]. В нашем исследовании БА наблюдалась у 97% больных ЭГПА и вбольшинстве случаев предшествовала развитию системного васкулита (в среднемна 7 лет), хотя у некоторых из них приступы удушья появились одновременно сним. БА характеризовалась среднетяжёлым или тяжёлым течением, а для ееконтроля нередко требовался прием глюкокортикостероидов внутрь, несмотря натерапию ингаляционными глюкокортикоидами.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
