Диссертация (1154761), страница 13
Текст из файла (страница 13)
Обострения васкулита,проявляющиесяразвитиемосновныхпризнаковBVAS,такихкакполинейропатия или поражение сердца, легко распознаются у пациентов с ЭГПА,в то время как определение активности заболевания у пациентов с изолированным78обострением астмы и/или риносинусита, наличием неспецифических проявлений,например, конституциональных симптомов или миалгий/артралгий, являетсяпроблематичным.Крометого,ухудшениесердечнойилипочечнойнедостаточности у пациентов с ЭГПА может быть связано с сопутствующимизаболеваниями или воздействием внешних факторов (например, лекарства,инфекции и т.д.) и, соответственно, не всегда предполагает наличие обострениязаболевания.По зарубежным данным за исключением общего числа эозинофилов,другие лабораторные показатели, такие как IgE, СОЭ и С-реактивный белок, непозволяют надежно оценить активность ЭГПА и прогнозировать развитиерецидивов заболевания [145].
В нашем исследовании обострения васкулита былисвязаны с незначительным, но статистически значимым увеличением СОЭ,абсолютного количества эозинофилов и сывороточного уровня СРБ. ЗначениеСОЭ было показателем активности процесса (р=0,02) при регрессионном анализес одной независимой переменной, однако при включении показателя врегрессионныйанализсмножественныминезависимымипеременнымистатистическая значимость была утрачена.По результатам зарубежных исследований определение титра АНЦА нафоне иммуносупрессивной терапии имеет значение для оценки течения АНЦАассоциированного васкулита и позволяет предсказать развитие рецидива убольных гранулематозом с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом,однако их роль как показателя активности спорная [97-102].
В нашемисследовании наличие АНЦА не было предиктором течения ЭГПА, а у пациентовсобострениемАНЦА-позитивноговариантаЭГПАповышениетитровопределялось или отсутствовало примерно в одинаковом проценте случаев.Попытки выделения других биомаркеров активности ЭГПА пока неувенчались успехом [126]. В зарубежных исследованиях было высказанопредположение, что определение уровня сывороточного эотаксина-3 позволяетдифференцировать ЭГПА от широкого спектра эозинофильных, ревматических79заболеваний и системных васкулитов [17,53].
У нелеченных пациентов с ЭГПАконцентрация эотаксина-3 была достаточно чувствительным и специфическимбиомаркером активности (87,5% и 98,6%, соответственно) припороговомзначении его 80 пг/мл [17]. В дальнейших исследованиях эти данные неподтвердились. В недавнем многоцентровом исследовании у 25 больных сустановленным диагнозом ЭГПА значения в сыворотке крови TARC / CCL17,эотаксина-3, IgG4 и отношения IgG4 / IgG не позволяли дифференцироватьактивность ЭГПА от ремиссии [103]. В нашем исследовании отмечался широкийдиапазон значений эотаксина-3 как у больных с ремиссией, так и с активностьюваскулита, в то время как медианы его значений были практически идентичнымив двух группах. У 3 первичных пациентов с активным ЭГПА, не получавшихиммуносупрессивнуютерапию,концентрацииэотаксина-3такжебыливариабельными (57,3, 195,3 и 365,0 пг/ мл, соответственно).
Кроме того, долипациентов с разными концентрациями эотаксина-3 сыворотки (<80, 80-200 и >200пг/мл) были сходным при ремиссии и обострении васкулита. Не былоустановленокорреляциисодержанияэотаксина-3состандартнымибиомаркерами, такими как абсолютное количество эозинофилов, СОЭ и СРБ.Более того, у 5 из 7 пациентов с наиболее высоким содержанием эотаксина-3 всыворотке крови (>200 пг/мл) не было выявлено каких либопризнаковактивности васкулита.
Таким образом, мы не подтвердили клиническую ценностьсывороточного эотаксина-3 в качестве биомаркёра активности рецидивирующегоЭГПА. Наше исследование имеет некоторые ограничения. Как и в предыдущихработах, размер выборки был небольшим, но нет никаких оснований ожидатьпротивоположных результатов в более крупном исследовании, учитывая широкийдиапазон значений эотаксина-3 у пациентов с активным ЭГПА и ремиссиейзаболеваний, и значительный перекрёст их между этими группами. Практическивсе наши пациенты получали терапию глюкокортикостероидами,околополовины – иммусупрессантами, что по нашему мнению и мнению зарубежныхавторов [103] может влиять на результаты исследования. Соответственно,80содержание эотаксина-3 не имеет смысла определять для диагностики рецидивовЭГПА.Мы также изучали возможность применения сывороточного ИЛ-6 какмаркёра активности ЭГПА.
Подобных исследований в мировой литературе небыло найдено, хотя данный цитокин используется для оценки активностиартериита Такаясу и гигантоклеточного артериита. Медианы уровней ИЛ-6 всыворотке крови у пациентов с ремиссией ЭГПА и активным ЭГПАстатистически значимо не различались. Не было также выявлено корреляции ИЛ6 с BVAS. Таким образом, определение сывороточного ИЛ-6 не целесообразнодля выявления активности ЭГПА.ВцеломтерапияЭГПАвнашемисследованиясоответствовалаопубликованным в 2014 году рекомендациям рабочей группы, созданной поинициативеЕвропейскогореспираторногообществаиФондаразвитиявнутренних болезней в Европе [126].
Доза ГКС при инициации терапиисоставляла от 10 до 100 мг/сут в пересчёте на преднизолон, медиана – 40 мг/сут.Отдельные случаи назначения низких доз ГКС в дебюте заболевания былисвязаны с низкой активностью. Поддерживающая доза глюкокортикоидов должнаобеспечивать профилактику рецидивов заболевания и контроль над бронхиальнойастмой.
Желательно, чтобы она не превышала 7,5 мг/сут [24], хотя в одном изпоследних исследований [7] примерно 85% пациентов с ЭГПА были вынужденыпродолжать прием преднизолона в дозе в среднем 12,9±12,5. Эти результаты вцелом согласуются с нашими данными. В нашем исследовании поддерживающаядоза ГКС находилась в диапазоне 2,5-20 мг/сут. Невозможность снижения дозыГКС или их полной отмены часто была связана с ухудшением течения БА и/илириносинусита. Продолжительность терапии ГКС составляла в среднем 5,7 лет(медиана – 4 года). В 38% случаев лечение ЭГПА было начато с монотерапииглюкокортикостероидов.
При этом ремиссия была достигнута у 66% больных втечение в среднем 6,1± 4,9 месяцев. В остальных случаях глюкокортикостероидыназначали в комбинации с иммуносупрессивными средствами. Чаще всего для81индукции ремиссии использовали циклофосфамид. Представленные данныесопоставимы с результатами зарубежных исследований [79]. Необходимоотметить,чтовгруппепациентовспозитивнымАНЦА-статусомиммуносупрессанты в качестве инициальной терапии назначали чаще, чемпациентам с отрицательным АНЦА-статусом (р=0,02), что отражало болеевысокую активность васкулита и более частое поражение периферическойнервной системы, о чём говорилось выше.После достижения ремиссииболее половиныпациентовполучалиподдерживающую терапию иммуносупрессивными препаратами (чаще всегоазатиоприном). Эффективность поддерживающей терапии азатиоприном (2мг/кг/сут) установлена у больных гранулематозом с полиангиитом в исследованииCYCAZAREM, в которое не включали пациентов с ЭГПА [146].Для оценки показаний к назначению циклофосфамида у больных ЭГПАрекомендуют определять индекс FFS, который включает в себя 5 факторов:возраст старше 65 лет, поражение сердца или желудочно-кишечного тракта,сывороточный уровень креатинина ≥150 мкмоль/л и отсутствие поражения ЛОРорганов.
[113]. При наличии по крайней мере одного из них прогноз считаютнеблагоприятным, что является основанием для присоединения циклофосфамидак терапии глюкокортикостероидами. Следует отметить, индекс FFS не учитываетпоражение периферической нервной системы, которое нередко вынуждаетназначать циклофосфамид. В связи с этим более обоснованной представляетсястратегия лечения больных ЭГПА, предложенная F.Moosig и соавт. [79], которыесчитали показанием к назначению циклофосфамида не только FFS≥1, но иналичие висцеральных проявлений, которые создавали угрозу для жизни илимогли привести к нарушению функции соответствующего органа.
В нашемисследовании мы показали, что у отдельных пациентов с FFS>0 можно добитьсяремиссии, использую только глюкокортикоиды, в то время как у пациентов сFFS=0 не всегда удаётся достичь ремиссию без применения иммуносупрессантов.Французскаягруппапоизучениюваскулитов(FVSG)порезультатам82многофакторного анализа 193 пациентов с ЭГПА, MПA и неассоциированном сHBVузелковымполиартериитомпродемонстрироваланеобходимостьвдополнительной терапии иммуносупрессантами при множественном мононеврите[144]. Таким образом, пациентам с ЭГПА с тяжёлым поражением периферическойнервной системы может потребоваться более активное первоначальное лечение.Согласно рекомендациям по диагностике и лечению ЭГПА у некоторыхАНЦА-положительных пациентов с поражением почек или с рефрактерным кстандартной терапии течением болезни может быть использован ритуксимаб.
Внастоящее время ритуксимаб одобрен для индукции ремиссии при ГПА и MПA. Висследованиях RITUXVAS и RAVE ритуксимаб по эффективности не уступалациклофосфамиду [128,129]. В недавнем проспективном, рандомизированном,контролируемом исследовании MAINRITSAN была подтверждена эффективностьподдерживающей терапии ритуксимабом у больных ГПА и MПA [147].ДоказательстваэффективностиибезопасностиритуксимабаприЭГПАограничены.
ГПА и MПA во многом сходны по гистологическим и клиническимпроявлениям, в то время как ЭГПА значительно отличается от других АНЦАассоциированных васкулитов. Мы описали 6 случаев успешного примененияритуксимаба в когорте из 93 пациентов с ЭГПА. Показанием для введенияритуксимаба были рецидивы ЭГПА, проявляющиеся тяжелым поражением легкихи/или ухудшением периферической невропатии. Все пациенты быстро ответилина лечение и достигли полной или неполной ремиссии в течение 3-6 месяцевпосле инфузии ритуксимаба. Не следует переоценивать благоприятный эффектритуксимаба, так как у двух пациентов попытки уменьшить дозу или отменитькортикостероиды привели к малым рецидивам, потребовавшим увеличения дозыкортикостероидов или добавления микофенолата мофетила.
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
