Диссертация (1154755), страница 12
Текст из файла (страница 12)
Так, при анализе данных 1086 пациентов былирассмотрены3мононуклеотидныхполиморфизмаBUD13-АРОА5ивыявлено влияние рецессивной аллели rs11605293 на достижение целевогоуровня ТГ при терапии правастатином, рецессивной аллели rs12806755 наснижение уровня ТГ при терапииловастатином,генотипа rs947990 наэффективность снижения ХС-ЛНП аторвастатином [91].Также были получены данные о предиктивной значимости в ответе натерапию аторвастатином полиморфизмов ABCB1 (-41A/G), YMGCR SNP 29G/A, rs5908 A/G, rs12916 C/T и CYP7A1 -204 A/C [101].Для генетического анализа в нашем исследовании были выбраны генCYP3A4, влияющий на метаболизм аторвастатина в печени, и ген АРОА1,87отвечающий за метаболизм ХС-ЛВП и предположительно оказывающийвлияние на патогенез атеросклероза [54].100%-ное носительство аллели CYP3A4*1 в рассмотренной намипопуляции не позволило оценить вклад полиморфизма данного гена ввыраженность ответа на высокодозовую терапию статинами.
Однако намибыла выявлена ассоциация аллели (-75G) гена АРОА1с недостижениемцелевого уровня ХС-неЛВП. Полиморфизм (-75 G/A) АРОА1 ранее нерассматривался как предиктор резистентности к терапии статинами, но впредшествующих исследованиях отмечалась большая частота эффективностилипидснижающей терапии у носителей аллели (-75А) гена АРОА1 [101].Целесообразно дальнейшее исследование влияния полиморфизма АРОА1 навыраженность ответа на липидснижающую терапию с анализом данныхбольшего количества пациентов.Ранее неоднократно отмечалось положительное влияние статинов навоспалительный статус и эндотелиальную функцию [70, 124, 129], однакоданные плейотропные эффекты мало изучены для высокодозового режималипидснижающейтерапии.Намипродемонстрированозначительноеснижение маркеров воспаления и эндотелиальной дисфункции на фонетерапииаторвастатином80мг/сут.Впроанализированныхнамилитературных источниках маркеры sVCAM-1 и МСР-1 не рассматривались вкачестве предикторов достижения целевых уровней липидов на фоне терапиистатинами.Методоммногофакторногокорреляционно-регрессионногоаанлиза нами выявлено прогностическое значение исходного уровня МСР-1 вответе на интенсивную липидснижающую терапию у пациентов оченьвысокого сердечно-сосудистого риска для ХС-неЛВП (ОШ=0,517, 95% ДИ0,37-0,71, р<0,0001), подтвердившееся при проведенииROC-анализа.Уровень МСР-1<471 пг/мл предсказывал достижение целевого уровня ХСнеЛВП с чувствительностью 53,3% и специфичностью 90% (ППК=29,0%,95% ДИ 0,177-0,403, р=0,001).
Безусловно, данная ассоциация требуетдальнейшего изучения в более крупных когортах пациентов.88Выдвигались различные теории о влиянии липидснижающей терапиинакогнитивныйстатус.Сучетомизвестногоуменьшенияобъемаатеросклеротических бляшек в сосудах на фоне терапии статинами,приводящего к улучшению кровоснабжения различных органов, в том числеголовного мозга, а также превентивного действия данного класса препаратовв отношении ишемических инсультов и транзиторных ишемических атак,ожидалось статин-индуцированное улучшение когнитивных функций ипротективный эффект в отношении деменции.
Также предполагалсяположительный эффект статинов в замедлении прогрессирования болезниАльцгеймера в связи с возможным снижением синтеза β-амилоида иобразования нейрофибриллярных клубков. С другой стороны обсуждалисьвозможное нарушение синтеза миелина при значительном снижении уровняхолестерина, повреждение митохондрий на фоне терапии статинами ивлияние на обмен мевалоната, приводящее к когнитивной дисфункции.Полученные ранее клинические данные об эффектах статинов навысшую нервную деятельность противоречивы.
Несмотря на сообщения ослучаяхстатин-индуцированногоухудшенияинтеллектуально-мнестического статуса [61, 95 97], в ряде рандомизированных клиническихисследований не подтвердилась связь липидснижающей терапии с развитиемкогнитивной дисфункции [96]. В отдельных исследованиях подтверждаласьроль статинов в профилактике развития деменции. В США при проведениивторичного анализа исследования GEM (Ginkgo Evaluation of Memory Study)была проведена оценка 6-мес динамики когнитивного статуса на фонелипидснижающей терапии с применением шкал Modified Mini-Mental StateExam (3MSE), Clinical Dementia Rating Scale и AD Assessment Scale (ADAScog).
Обследовали 3069 пациентов в возрасте 75 лет и старше, без исходногокогнитивного дефицита или с умеренной когнитивной дисфункцией. У лиц снормальнымисходнымментальнымстатусомтерапиястатинамиассоциировалась со снижением риска всех видов деменции (отношениерисков (ОР) 0,79, 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,65 до 0,96, p=0,021)89и болезни Альцгеймера (ОР 0,57, 95% ДИ от 0,39 до 0,85, p=0,005). При этомотмечалось более выраженное снижение риска деменции у пациентов,принимающих липофильные статины. У пациентов с исходной умереннойкогнитивной дисфункцией, напротив, не было выявлено статистическизначимого нейропротективного эффекта [25].
Также среди участниковисследования BLSA (Baltimore Longitudinal Study of Aging) выявленаассоциацияуровняхолестеринасрискомразвитиядеменциииподтвердилась гипотеза о значимости статинов в профилактике последней[26].В то же время существует немалое количество данных об отсутствиикакого-либо влияния липидснижающей терапии на когнитивные функции. Впроспективном клиническом исследовании правастатина были обследованы5804 пациентов старших возрастных групп с высоким сердечно-сосудистымриском и не выявлено вклада липидмодулирующего препарата в показателиментальногостатусаисследовании[141].влиянияПохожиенарезультатыполученыинтеллектуально-мнестическиеиприфункцииаторвастатина у пациентов, участвовавших в исследовании LORD (LipidLowering and Onset of Renal Disease trial) [133].В общей сложности, за минувшее десятилетие точка зрения оневрологической безопасности статинов шагнула сотсутствиидоказательств,чтоданныеутверждения обпрепаратыухудшаютинтеллектуально-мнестические функции, к внесению умеренной и обратимойкогнитивной дисфункции в их побочные эффекты в 2012г.
Однако внастоящее время признано, что польза от применения статинов значительнопревосходит возможные риски нежелательных явлений, а сами статины, каккласс, не ассоциированы с повреждением высших корковых функций. Припоявленииурекомендованпациентаследующийжалобнаснижениеалгоритм действий:когнитивныхпровестифункцийоценку егокогнитивного статуса, исключить другие причины когнитивной дисфункции,оценитьрискпрекращениятерапиистатинами,наосновании90индивидуального подхода снизить дозу статина или прекратить прием дляоценки обратимости симптомов и, при прекращении приема статина,рассмотреть возможность назначения альтернативного статина с меньшейспособностью проникать через гематоэнцефалический барьер (правастатин,розувастатин) [74, 114].В проведенном нами исследовании не выявлено статистическизначимого влияния терапии статинами в течение 6 мес на когнитивныефункции, что не противоречит данным ряда последних исследований [134],однакоцелесообразнопроведениеболеедлительногомониторингаментального статуса на фоне интенсивной липидснижающей терапии.Данные о влиянии статинов на качество жизни недостаточны и ещеболее противоречивы, чем об обсуждаемой выше связи с когнитивнымифункциями.
В проведенных ранее исследованиях сообщалось как оположительныхинейтральных,такионегативныхэффектахлиписнижающей терапии в этой области [94, 150], что обусловливаетсохранение настороженности в плане возможной отрицательной динамикипоказателей качества жизни на фоне применения статинов, в частности упожилых пациентов.Результаты нашего исследования не подтверждают теорию оботрицательном влиянии статинов на качество жизни, в том числе и упожилых пациентов. На фоне высокодозовой терапии аторвастатиномотмечался статистически значимый рост показателей по большинству шкалопросника SF-36. Данные эффекты не коррелировали с динамикойхолестерина,чтоговоритвпользуплейотропногодействиялипидснижающей терапии.Выявленные нами различия по баллам шкалы ФБ в группах с и безожирения и корреляция данного показателя с ИМТ и ОТ подтверждаюттеорию о связи ожирения с хронической болью [92]. Верифицированнаяпрямая сильная связь значения шкалы ФБ с набранными баллами по шкалеМоСА может свидетельствовать о важном взаимном влиянии этих двух91показателей: как о когнитивном контроле и модулировании ноцицепции, таки об алгогенном повреждении высших корковых функций.
Значимая разницав уровне ФФ и ЖС у пациентов очень высокого сердечно-сосудистого рискас и без АГ, а также отрицательная связь этих показателей с длительностьюАГ демонстрирует негативное влияние данного заболевания на качествожизни и, вероятно, обусловлена индуцирующимся им прогрессированиематеросклероза.Примечательна обратная связь уровня САД с ПЗ при отсутствиидостоверных различий по данной шкале SF-36 в группах с и без АГ.Возможно,отсутствиепсихологическогоконтролядискомфорта,АДоднаковспособствуетцеломАГнеразвитиюоказываетсущественного влияния на психическое благополучие.Отдельно стоит отметить выявленную корреляцию исходного уровняПЗсдозойстатинавпредшествующейнашемуисследованиюлипидснижающей терапии.
Данная прямая связь говорит не только онейропсихологическойбезопасностипримененияболеевысокихдозстатинов, но и о потенциальном положительном влиянии интенсификациилипидмодулирующей терапии на состояние психики у пациентов оченьвысокого сердечно-сосудистого риска.Целесообразно обратить внимание и на обнаруженное нами зависимоеот возраста замедление роста ФФ, РФФ и РЭФ у пациентов очень высокогосердечно-сосудистого риска на фоне агрессивной липидмодулирующейтерапии.