Диссертация (1154746), страница 7
Текст из файла (страница 7)
Обнаружен в40сыворотке крови и тромбоцитах в качестве митогена фибробластов. Такжесодержится в культуре глии и волокнах гладких мышц. Синтез PDGFпроисходитввозникновениинейронахтравмилибоастроцитах,ограниченныхповреждениймозга,ЦНС.факторПривыполняетрепаративную функцию [190].8. Тромбоцитарный ростовой фактор клеток эндотелия (PD-ECGF) – собщей массой 45 кДа. Впервые был получен путем выделения из тромбоцитасовременного человека. Участвует в ангиогенезе развивающихся сосудистыхсистем, примером которых могут служить хориоалантоидная мембранацыпленка и опухолевые клетки грызунов [296].9.
Активин и ингибин, схожие по своим структурным характеристикам исвойствам, - двумерные белки, объединенные дисульфидными связями.Впервые экспериментально выделены из гонад млекопитающих в качествеагентов, ингибирующих активность ФСГ гипофиза. На данный моментспектр биологического значения факторов расширен и охватывает процессыиндукциимезодермальныхклеток,дифференцировкинейронов,ремоделирования костной ткани и миокарда. Отменено неоспоримое влияниепептидов на репродуктивную систему [210].10. Обширной группой рос стимулирующих факторов являются факторынекроза опухоли (TNF) – включающих Остеопротегрин (OPG), TNF-α, TNF-β(Лимфотоксин,LT).Экспрессируясьвповрежденныхфибробластах,миофибриллах, эндотелиальных и тучных клетках, факторы побуждаютиммунную систему к активности, провоцируя ответы Т- и В-лимфоцитов[172].
Принято рассматривать TNF в качестве медиатора воспалительныхреакций вне зависимости от причины их возникновения и тканевойпринадлежности [172]. Некоторые TNFs могут стать причиной апоптозаклетки, а также контролировать пролиферацию и дифференцировкулимфоцитов [213]. Вероятно, факторы TNF участвуют в сердечнососудистыхпатологиях (включая такие аномалии как атеросклероз, ишемическая болезньсердца), нейродегенеративных процессах, в этиологии и патогенезе41злокачественныхновообразований.Описаноантионкогенноедействиефакторов, опосредующих эффекты TNF [299].11. Плеотрофин - гепарин-связывающий полипептид с молекулярноймассой 18 кДа, экспрессирование которого происходит, в основном,эктодермальной и мезодермальной тканях. Фактор участвует в процессесоматогенеза, влияя на баланс аксиальных и параксиальных структур.
Вовзрослом организме остеобласты, хондриоциты, фибробласты, астроциты,Шванновские клетки, некоторые опухоли являются основным пунктомэкспрессирования генов мРНК плеотрофина [198]. Отмечено участиеполипептида в генезе различных воспалительных реакций, в том числе, егоэкспрессия на ранней стадии таких заболеваний как остеоартрит иревматоидный артрит. Также плеотрофин к определенной концентрацииможет применяться при некоторых видах рака [126].1.3.2.3. ЦитокиныЦитокины – обширная группа полипептидов, синтез и секреция которыхпроисходит при помощи активированных лимфоцитов, макрофагов, а такжеклеток эндотелия, эпителия либо соединительной ткани.
Цитокины способнымодулировать функции любых типов клеток, в том числе клеток нервнойсистемы.Цитокиныформированиипринимаютклеточногонепосредственноеиммунногоответа,аучастиетакжеприпроцессевозникновения острого и хронического воспаления.1. Хемокины – цитокины, имеющие 4 группы соединений, с общеймассой 8-14 кДа, различных по последовательности аминокислотныхостатков и включениям цистеиновых остатков. Факторы реализуют своедействие при помощи трансмембранного рецептора (всего 7 типов), которыесвязаны с G-белками [240]. Экспрессия хемокинов непосредственно вклетках нервной системы существенно влияет на уровень ее развития,патогенез нейродегенеративных заболеваний [93, 283].422. Интерлейкины – обширная группа регуляторных белков, состоящая изоколо 20 подгрупп с Mr в диапазоне 8-25 кДа, которые экспрессируются, вбольшинстве, своем Т-клетками иммунной системы и характеризуютсяполимодальной активностью.
Интерлейкины способствуют модуляцииактивности лимфоидных, миелоидных и других клеток, ускоряют рост ипроцесс дифференцировки тучных клеток, активированных лимфоцитов,эозинофилов [209]. Рассматривая интерлейкины как факторы про- илиантивоспалительного механизма, можно сделать вывод об их причастности кбольшому кругпатологическихпроцессов,такихкакатеросклероз,бронхиальная астма, острый респираторный синдром, гипероксия, болезньПаркинсона, Альцгеймера и эпилепсия [78, 118]. Помимо этого, цитокиныспособны регулировать процесс обучения и запоминания, участвуют встресс-реакциях [87, 273].3. Факторы, стимулирующие рост колоний (CSF) – ростовые факторы,выполняющие функции про - или антифакторов регуляции гематопоэза.Гликопротеины,относящиесякCSF,включаюттакжеmulti-CSF,интерлейкин-5, тромбопоэтин (TPO), эритропоэтин (EPO). Основная рольфакторов обусловлена соблюдением центрального контроля за выполнениемполовойфункции.ПрианализепатогенезаболезниАльцгеймера,рассеянного склероза также выявлены CSF-факторы [173, 261].4.
Эфрины – цитокины, опосредующих миграцию клеток илиспособствующих их развитию. Отмечена экспрессия эфринов во многихотделах нервной системы, что обуславливает их отношение к формированиюнейрональной сети и, в частности, к развитию отдельных нейронов [75].Имеется информация об участии эфринов в процессе онкогенеза [136].431.4. Роль пептидергической системы в этиологии и патогенезезлокачественных новообразованийК настоящему времени имеется достаточно большое количествоэкспериментальных работ, раскрывающих роль регуляторных пептидов ибелков в развитии злокачественных новообразований в организме человека.Описано участие ростовых факторов в процессе роста и дифференцировкиопухолевых клеток [68], участие пептидных и белковых гормонов вперестройке метаболизма [52], участие цитокинов и иммуномодулирующихпептидов в регуляции функции иммунной системы при развитии опухоли.Тем не менее, остается большое количество вопросов о механизмахувеличения концентраций активных форм данных пептидов при развитиизаболевания.
В ряде работ показано увеличение экспрессии генов,кодирующих предшественники данных молекул, однако концентрациябиоактивных форм пептидных молекул зависит не столько от работы генома,сколько от активности ферментов их обмена и модификации [35].Рольпротеолитическихферментоввэтиологииипатогенезезлокачественных новообразований к настоящему времени мало изучена,большая часть работ выполнена на экспериментальных животных иклеточных моделях.Нокаут эксперименты с геном катепсина D показали, что гомозиготныеэмбрионы мышей развивались нормально.
Однако, когда мышат отнимали отгрудного скармливания, они начали терять вес и умирали на 26 днепостнатального периода [260]. Два основных изменения наблюдались втонком кишечнике (некроз и кровоизлияния) и в тимусе (увеличениеапоптоза), в то время как время полураспада белков было неизменным. Этоуказывает на то, что катепсин D требуется в некоторых эпителиальныхклетках для восстановления и обновления тканей, возможно, путемпредоставления важных факторов роста.44Испытания с использованием внеклеточного матрикса в качествесубстрата для определения рН оптимума катепсина Dinvitro показали рНоптимум равный 4,5-5,0 [102].
В отличие от других протеаз (например,сериновых протеаз и металлопротеиназ), у млекопитающих тканевойингибитор не эндогенного катепсина D не описан. Пепстатин, естественныйингибитор аспарагиновых протеаз, выделенных из различных видовактиномицетов [286], который часто используется не только для очисткиаффинной хроматографии катепсина D, но и для изучения некоторыхфункции в системах in vitro.Различные подходы, такие как иммуногистохимия, insitu гибридизация,иммунологический анализ цитозоли, Western и Southernbolt анализыпоказали, что в большинстве опухолей молочной железы катепсин Dсверхэкспрессируется – от 2 до 50 раз по сравнению с его концентрацией вдругих типах клеток, такие как фибробласты или нормальные клеткимолочной железы [108].
Несколько независимых клинических исследованийпоказали, что уровень катепсина D в цитозоле является специфичныммаркером рака молочной железы [290, 255]. Мета-анализы злокачественныхопухолей молочной железы [137], а также полное исследование у 2810пациентов в Роттердаме [142] подтвердили повышенный уровень КатепсинаD, что указывает на то, что этот фермент может использоваться в качествемаркера при исследовании данных опухолей.По-видимому, основными клетками, продуцирующими катепсин D призлокачественных новообразованиях груди, являются раковые клетки истромальные макрофаги [256].
Выделение катепсина D фибробластамиварьируется в зависимости от стадии опухоли. Продукция катепсина D вздоровых тканях относительно низкая по сравнению с раковыми клетками,как показала иммунохимия [256] и insitu гибридизации с антисмысловой РНК[133]. Другие исследования показали прогностическую роль сверхэкспрессиикатепсина D, связанную со стромальными клетками [243, 282, 195, 233]. Вплазмепациентовсметастазирующимракоммолочнойжелезы45увеличивается не только уровень катепсина D, но и про-катепсина D [267,что103],свидетельствуетотом,чточастьпро-катепсинаD,вырабатываемого опухолью, может попасть в кровоток.Исследованияэстрогеновыхрецепторовнарядеклетокдоброкачественной молочной железы показали, что уровень катепсина Dстрого регулируется эстрогенами и некоторыми факторами роста (т.е. IGF-1,EGF) [109].
![](https://s.studizba.com/z.php?f=/templates/si/i/noavatar.png&w=100&h=100&t=1"){kind=avatar}
